Mutiertes MeCP2

  • Ist mutiertes MeCP2 schädlich oder lediglich weniger funktionsfähig?
  • Ist mutiertes MeCP2 instabil? Falls ja und falls das mutierte Protein zum Teil funktionsfähig ist, können dann stabilisierende Medikamente förderlich sein?

MeCP2 Funktionen

  • Warum ist die Überexpression von MeCP2 schädlich?
  • Welche Rolle haben die MeCP2 Isoform(en)?
  • Wirkt MeCP2 in erster Linie als Repressor oder sind andere Funktionen (Aktivator, Spleißen, unbekannte Funktionen) gleichwertig oder sogar wichtiger?
  • Angenommen MeCP2 wirkt als Repressor:
    Ist seine Wirkung dynamisch und aktivitätsabhängig, so dass Gene dynamisch repremiert und wieder aus der Repression entlassen werden können? Oder gleicht die Wirkung eher einer Einbahnstrasse: eine fortschreitende Verstärkung der Repression um eine unangemessene Expression zu verhindern, die eventuell schädlich sein könnte.
  • Hat MeCP2 unterschiedliche Funktionen in den verschiedenen Typen von Nervenzellen?
  • Gibt es bestimmte Nervenzelltypen, die besonders wichtig für bestimmte klinische Symptome sind wie zum Beispiel Krämpfe, Probleme der Atmung oder Lernstörungen?
  • Ist die Funktion von MeCP2 die Muster genetischer Prägung aufrechtzuerhalten?
  • Wird MeCP2 in Nerven- und Gliazellen unterschiedlich stark expremiert?
  • Welche Rolle spielt MeCP2 in der Entwicklung von Dendriten und Synapsen und auf welche Weise trägt die Funktionsstörung des MeCP2 Proteins zum Rett Phänotyp bei?
  • Die biologischen Funktionen von MeCP2 im Nervensystem im Vergleich zum Rest des Körpers: Erzeugt ein Knock-out von MeCP2 im Zentralnervensystem alle Symptome des Rett Syndroms?
  • Welche Rolle spielt das Immunsystem im Krankheitsverlauf des Rett-Syndroms?
  • Was sind die grundlegenden molekularen Wechselwirkungen zwischen MeCP2 und Chromatin? Wie führen die Rett-Syndrom auslösenden Mutationen zur Krankheit?
  • Welcher Teil der Nervenzellen muss in der kritischen Phase der Reifung/Zelldifferenzierung „Wildtyp“ sein, damit eben diese (relativ) normal abläuft? Kann diese Frage zuverlässig im Mausmodell beantwortet werden, da das Mausgehirn als weniger tolerant gegenüber Mutationen (oder der Retention von mutierten Nervenzellen) scheint als das menschliche Gehirn?

Defizite

  • Sind die neuronalen Verschaltungen bei Patienten mit Rett-Syndrom tatsächlich größtenteils intakt?
  • Welche Defizite der neuronalen Funktionen sind zellautonom, welche sind abhängig von dem Zusammenspiel eines komplexen Netzwerkes?
    Die Antwort dieser Fragestellung wirkt sich maßgeblich auf das Problem des Zusammenhanges zwischen der Krankheit in hemizygoten männlichen Null-Mutanten und Rett-Syndrom Patienten (oder heterozygoten Mäusen)aus.
  • Wirken sich neurosekretorische Defekte in MeCP2 Null-Mäusen auf alle oder nur auf einen Teil des Neurotransmittersystems und des neurohormonalen Systems aus?
  • Welche Folgen entstehen dadurch für die Funktionen der Synapse? Was sind die zugrundeliegenden Mechanismen?

Umkehrung

  • Wie vollständig ist die Rettung von komplexen Gehirnfunktionen nach der Wiederherstellung der MeCP2 Expression?
  • Wie sicher kann man kognitive Schäden und die Bildung der Nervenverschaltungen einschätzen?

Ziel-Gene

  • Welche Gene sind genau Ziel-Gene von MeCP2?
  • Was sind die abgesicherten und allgemein anerkannten primären und sekundären Ziele von MeCP2?
  • Was führt MeCP2 zu stromabwärts gelegenen Zielen, ist die Methylierung ausreichend?

Modifikationsgene

  • Haben Modifikationsgene Einfluss auf den Schweregrad des erkrankten Phänotyps?

Mit freundlicher Genehmigung von http://www.rsrt.org/