MECP2 Duplikationssyndrom

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Im Gegensatz zum Rett-Syndrom, das durch Mutationen oder Schädigungen des MECP2-Gens ausgelöst wird, entstehen die Ursachen für die Symptome des Duplikationssyndroms, wie dessen Name schon sagt, dadurch, dass ein Abschnitt des X-Chromosoms (Xq28), auf dem sich auch das MECP2-Gen befindet, fehlerhaft dupliziert wird. Der duplizierte Abschnitt variiert möglicherweise von Person zu Person, und dies kann wiederum bestimmen, wie schwerwiegend die Störung ist.
Das Syndrom wurde bisher vorwiegend bei Jungen diagnostiziert. Die Mehrheit erbt die Duplizierung von ihren Müttern, die typischerweise wegen einer Deaktivierung des betreffenden X-Chromosoms keine Symptome aufweisen (bei den Müttern ist normalerweise das X-Chromosom inaktiv, das die Duplizierung beherbergt). Betroffene Mütter übertragen die Duplizierung mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit auf ihre Kinder.
Das MECP2 Duplikationssyndrom ist möglicherweise weit verbreitet. Erste Studien kommen zu der Annahme, dass 1% der Fälle von geistiger Retardiertheit in Verbindung mit dem X-Chromosom auf dieses Syndrom zurückzuführen sind. Die hauptsächlichen Phänotypen bei Jungen zeigen kindliche Hypotonie, leichte körperliche Fehlbildungen, Entwicklungsverzögerungen, nicht vorhandene bis minimale Sprachfähigkeit, wiederkehrende Infektionen, fortschreitendes Auftreten von Spasmen speziell an den unteren Gliedmaßen, Ataxie, autistische Züge sowie Krämpfe. Ebenso wird von weiblichen Personen berichtet, die eine MECP2-Duplizierung ohne eine Deaktivierung des betreffenden X-Chromosoms aufweisen und sich ähnlich wie die Jungen darstellen.

MECP2 Duplication Syndrome Fund beim RSRT

Zur sofortigen Erweiterung der grundlegenden Wissensbasis des RSRT und dessen etablierter globaler Netzwerke von Wissenschaftlern wurde der MECP2 Duplication Syndrome Fund beim RSRT Ende 2010 ins Leben gerufen. Der Fund ermöglicht den geistigen und wissenschaftlichen Ressourcen des RSRT eine sofortige Aufnahme der Arbeit für die Gemeinschaft, die sich mit dem MECP2 Duplikations-/Triplikationssyndrom beschäftigt.
Der Fund unterstützt ausschließlich Projekte, die sich der Erforschung und den Behandlungsmöglichkeiten des MECP2 Duplikationssyndroms widmet. 100% der gespendeten Beiträge fließen in die Forschung – kein Cent geht an eine andere Stelle.

Bisher aufgebrachte Mittel: 1.216.000 USD
Der MECP2 Duplication Syndrome Fund sammelt aktiv Mittel für das ASO Projekt (siehe unten) im Labor von Huda Zoghbi. Das Budget beträgt 230.000 USD, und 207.000 wurden bereits gesammelt, was zu offenen 23.000 USD führt. Sobald diese Mittel zusammen gekommen sind, können weitere Projekt unterstützt werden.

 

Laufende Finanzierungsprojekte

Untersuchung des Potenzials einer Antisense Oligonukleotid (AS)-Therapie für das MECP2 Duplikationssyndrom

Huda Zoghbi (Baylor College of Medicine)
230.000 USD / 2-jähriges Projekt

Das MECP2 Duplikationssyndrom ist eine neurologische Störung, die durch eine Duplizierung von genetischem Material auf dem X-Chromosom verursacht wird, was auch das MECP2-Gen einschließt. Infolge der Duplizierung wird das MeCP2-Protein doppelt so stark produziert wie auf einer normalen Stufe. Dieses Forschungsprojekt untersucht die Anwendung eines medikamentenartigen Moleküls zur Umkehrung der Symptome des MECP2 Duplikationssyndroms, zunächst am Tiermodell und später in Zellen, die von Patienten gewonnen wurden.
In Zusammenarbeit mit ISIS Pharmaceuticals Inc. haben wir ein Antisense-Medikament entwickelt, das die Stufen von MeCP2 in besonderer Weise herunterfahren kann. Wir werden zunächst in vivo rastern, um die effektivsten MECP2-spezifischen Medikamente zu finden, wobei unsere MeCP2-Tg1-Mäuse zum Einsatz kommen. Danach testen wir die Wirksamkeit der gewählten Wirkstoffe daraufhin, ob sie die Symptome der Mäuse auf einer Verhaltens-, molekularen und elektrophysischen Ebene umkehren können. Dann untersuchen wir die Effektivität der Wirkstoffe dahingehend, inwieweit sie den zellulären und molekularen Phänotyp von Nervenzellen, die wir MECP2 Duplikationspatienten entnommen haben, umkehren können. Um Nervenzellen mit dem MECP2 Duplikationssyndrom zu gewinnen, wurden Hautbiopsien von Patienten genommen und daraus Hautzellen (Fibroblasten) gewonnen und in unserem Labor kultiviert. In Zusammenarbeit mit dem Human Stem Cell Core (Einheit zur Erforschung menschlicher Stammzellen) am Baylor werden wir die menschlichen Fibroblasten reprogrammieren, um Stammzellen zu schaffen, die wiederum in Nervenzellen rückdifferenziert werden können.
Wenn wir erreichen, dass eine Normalisierung der MeCP2-Stufen durch die Behandlung mit den gewählten Medikamenten die Eigenschaften der Duplizierung verbessert, wäre dies sehr spannend für die Forschergemeinde auf dem Gebiet der MECP2 Duplikation. Außerdem wird sich ein neues Forschungsgebiet sowie ein neues vorklinisches Werkzeug für Screenings nach Modulatoren für MeCP2-Stufen ergeben, wenn ein ebenso neues, patientenspezifisches, zelluläres Modell der Störung gefunden wird.

 

Ist das MECP2 Duplikations/Triplikationssyndrom reversibel?

Huda Zoghbi (Baylor College of Medicine)
236.000 USD / 3-jähriges Projekt (vollständig finanziert)

Die Aufsehen erregende Umkehrung der Rett-Symptome an Mäusen durch Adrian Bird im Jahr 2007 hat in der Forschergemeinde Fragen aufgeworfen, die nun ebenso für das MECP2 Duplikationssyndrom verfolgt werden müssen. Wir wissen in Bezug auf Rett, dass eine Wiederherstellung der normalen MeCP2-Funktion bei Mäusen kurz vor dem Tod zu einer vollständigen Genesung geführt hat. Würde nun ein Ausschalten der Auswirkungen eines übermäßigen MeCP2 beim Duplikationssyndrom einen ähnlich dramatischen Effekt haben? Das erste durch den Fund finanzierte Projekt wird diese Frage beantworten. Das Labor von Huda Zoghbi am Baylor College of Medicine führt Experimente zur Beantwortung der Frage durch, ob eine Wiederherstellung der üblichen Mengen von Mecp2 an einem Tiermodell des Syndroms die Symptome umkehren wird. Wenn Symptome umgekehrt werden können, gibt es dafür einen Zeitrahmen, oder funktioniert die Umkehrung auch bei Erwachsenen, wie im Zusammenhang mit Rett?

 

Ein zukunftsweisendes genetisches Screening, um medikamentös behandelbare Modulatoren für MECP2-Stufen aufzufinden

Huda Zoghbi (Baylor College of Medicine)
733.289 USD / 4-jähriges Projekt (vollständig finanziert)

Dr. Zoghbi wird eine Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffe dahingehend untersuchen, ob sie die Stufen von MeCP2 für das Duplikations/Triplikationssyndrom herunterfahren können. Jeder positive “Treffer” könnte die Grundlage für eine Suche nach Medikamenten bilden.

 

Gentherapieansatz zur Behandlung des MECP2 Duplikationssyndroms

Kevin Foust, Ph.D.
Ohio State University
39.340 USD / 1-jähriges Projekt (vollständig finanziert)

Das Duplikationssyndrom wird dadurch ausgelöst, dass eine zusätzliche Kopie (oder zwei) des MECP2-Gens und manchmal anderer Gene im Umfeld vorhanden ist. Theoretisch sollte eine Reduzierung des MeCP2-Proteins die Störung lindern. Dr. Foust wird ein adeno-assoziiertes Virus (AAV) verwenden, um einen RNA-Eingreifer zu verabreichen, welcher die Menge des MeCP2-Proteins reduziert. Bei Erfolg wird das Projekt Daten zur Machbarkeit liefern, die belegen, dass ein Herunterfahren von MeCP2 eine therapeutische Möglichkeit für Patienten darstellt.
Wir hoffen, dass die Familien, die vom MECP2 Duplikationssyndrom betroffen sind, sowie jene, die sie kennen und die ihnen nahestehen durch die voranschreitende Forschung Ermutigung und Motivation erfahren. Ihre Teilnahme und Unterstützung sind mehr als willkommen: Sie sind unabdingbar. Es ist Ihre Energie, welche die Geschwindigkeit und Intensität der Forschung auf dem Gebiet des MECP2 Duplikationssyndroms bestimmt.
Die nächsten 230.000 USD, die der Fund aufbringt, werden für das ASO Projekt in Dr. Zoghbis Labor verwendet. Weitere Mittel können in zusätzliche Projekte investiert werden.