Der X-Faktor

Der X-Faktor

Jene von Ihnen, die die Bemühungen des RSRT mitverfolgen, wissen, dass eine von uns verfolgte Behandlungsstrategie die Reaktivierung des MECP2-Gens auf dem inaktiven X-Chromosom ist.

Für alle, die eine kurze Auffrischung benötigen: Mutationen am MECP2 verursachen das Rett-Syndrom (und ebenso einige weitere Störungen). MECP2 befindet sich auf dem X-Chromosom. Männliche Lebewesen haben ein X (und ein Y), weibliche haben zwei X, von denen aber jeweils eins in jeder Zelle per Zufall deaktiviert ist, um die Duplizierung von genetischem Material zu vermeiden. Das bedeutet, dass bei weiblichen Lebewesen mit Rett etwa 50% der Zellen ein normales MECP2-Gen exprimieren und 50% das mutierte Gen. Theoretisch können wir das Leiden heilen, wenn wir einen Weg finden, das normale MECP2-Gen auf dem inaktiven X-Chromosom zu reaktivieren.

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Vom RSRT finanzierte Wissenschaftler, die gegenwärtig diese Forschungsrichtung verfolgen sind u.a. Antonio Bedalov vom Fred Hutchinson Krebsforschungszentrum in Seattle, Marisa Bartolomei von der Universität Pennsylvania sowie Ben Philpot und Bryan Roth von der UNC.
Das Bestreben zur Reaktivierung hat aber nun eine weitere Mitspielerin – Jeannie Lee, M.D., Ph.D. der Harvard-Universität. Sie ist führend auf dem Gebiet der X-Chromosom-Forschung und wir begrüßen die intellektuellen und technologischen Ressourcen, die sie zu diesem Unterfangen beitragen wird.

MC: Dr. Lee, zunächst meine Glückwünsche zum Erhalt der RSRT-Finanzierung. Erzählen Sie uns doch ein bisschen über sich und wie Sie Ihr Interesse am Rett-Syndrom entdeckt haben.

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(Bildtext: Der RSRT bewilligt Jeannie Lee, PhD in Harvard, 300.000 USD für die Auffindung von Wirkstoffen zur Reaktivierung des stummen MECP2-Gens.)

JL: Als ich aufwuchs, war mein Traum, Ärztin zu werden. Doch als ich das College besuchte, kam ich mit studentischer Forschungsarbeit in Kontakt und stellte fest, dass ich wirklich enorme Freude an der Forschung hatte. Während meines Abschlussjahres konnte ich nicht so recht entscheiden; wollte ich nun Ärztin werden oder mein neu entdecktes Interesse, die Wissenschaft, weiterverfolgen? Ich entschied also, mir die Möglichkeiten offen zu halten und begann ein MD/PhD-Programm an der Universität Pennsylvania. In meinem dritten Jahr wurde mir klar, dass ich die Medizin nicht praktizieren, sondern ihr über die Wissenschaft einen Beitrag leisten wollte. Mein Interesse an der X-Chromosom-Inaktivierung (XCI) begann als Promotionsstudentin im Labor von Robert Nussbaum.

MC: Dr. Nussbaum war einer der ersten Wissenschaftler, mit dem ich mich 1998 in Verbindung setzte, als meine Tochter neu diagnostiziert wurde. Er war sehr nett und bot mir eine Menge praktische und hilfreiche Ratschläge an, als ich die Rett Syndrome Research Foundation gründete (aus der später zusammen mit der IRSA die IRSF wurde).

JL: Er war ein großartiger Mentor. In seinem Labor arbeitete ich in der Forschung über Fragiles X. Während ich an einer Vielzahl Konferenzen zur Genetik teilnahm, hörte ich interessante Gespräche über XCI, die mich wirklich aufhorchen ließen. So beschloss ich, meinen Post-Doc in Rudolf Jaenischs Labor am MIT zu machen, und dort begann ich auch, an XCI zu arbeiten. Obwohl das Jaenisch-Labor nicht auf XCI spezialisiert war, waren allen notwendigen Gegenstände vorhanden. Jaenisch war sehr versiert in der Knockout-Technologie und Transgenik und in seinem Labor wimmelte es von hellen Köpfen. Für mich war das der perfekte Ort.
Ich habe dann 1997 mein eigenes Labor in Harvard eröffnet und seitdem ständig an XCI gearbeitet. Um die Funktionsweise von XCI besser zu verstehen, habe ich mehr molekulare Ansätze in Richtung Biochemie in das System mit Mäusen integriert. Während der letzten Jahre habe ich dann schließlich verstärkt darüber nachgedacht, wie man die Erfahrung, die Werkzeuge und die Ressourcen aus dem Labor auf ein klinisches Problem anwenden kann, und da war Rett die perfekte Wahl.

MC: Warum Rett und warum jetzt?

JL: Das hat sich aus zwei Dingen ergeben. Das eine war die Erkenntnis, dass Rett heilbar ist. Da gibt es die schöne Arbeit an den Mausmodellen von Adrian Bird, die uns zeigt, dass man mit diesem Defizit geboren sein, aber durch Gentherapie oder die Reaktivierung der normalen Kopie von MECP2 geheilt werden kann. Das ist weit reichend. Über wie viele angeborene Kranheiten können wir so etwas sagen? Rett ist eine dieser angeborenen Erbkrankheiten, für die es tatsächlich irgendwann eine Heilung geben kann.
Zweitens sind die Werkzeuge zur Durchführung der notwendigen Experimente vorhanden. Ich habe das Gefühl, dass es an der Zeit ist, die Basistechnologien, die wir entwickelt haben, zur Auffindung von potenziellen Wirkstoffen gegen Krankheiten einzusetzen. Rett ist definitiv eines der Ziele. Ich war immer daran interessiert, das Wissen über grundlegende Prinzipien zur Heilung von Krankheiten einzusetzen, aber ich musste zuerst die Werkzeuge entwickeln. Wir sollten mit einfachen Dingen beginnen und Rett gibt uns diese Gelegenheit.

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(Zitattext: Da gibt es die schöne Arbeit an den Mausmodellen von Adrian Bird, die uns zeigt, dass man mit diesem Defizit geboren sein aber durch Gentherapie oder die Reaktivierung der normalen Kopie von MECP2 geheilt werden kann. Das ist weit reichend. Über wie viele angeborene Kranheiten können wir so etwas sagen? Rett ist eine dieser angeborenen Erbkrankheiten, für die es tatsächlich irgendwann eine Heilung geben kann.)

MC: Ich kann mich nicht erinnern, jemand Rett als “einfach” bezeichnen gehört zu haben, aber ich bin froh, dass Sie so denken.

JL: Einfach aus der Perspektive des Mechanismus, weil Adrian uns bereits gezeigt hat, dass es reversibel ist. Das gibt uns die Hoffnung auf Erfolg, Hoffnung, dass wir nicht vergeblich arbeiten. Hinzu kommt die Tatsache, dass Rett eine Störung an einem einzelnen Gen ist, was ein weiterer großer Vorteil ist. Im Moment hat die Wissenschaft wirklich ein enormes Interesse an Rett.

MC: Sprechen wir über die Experimente, die Sie vorschlagen. Ihr Plan ist die Entwicklung eines Tests, der Mauszellen verwendet, die leuchten, wenn das inaktive MECP2-Gen aktiviert wird. Sie werden die Einrichtungen für Raster des Broad Instituts in Cambridge, MA, verwenden, die wirklich recht beeindruckend sind.

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Das Broad ist wirklich eine einmalige Einrichtung – ein Experiment der Ansätze für einen neuen Weg, an Wissenschaft heranzugehen. Es vereint eine eklektische Gruppe Wissenschaftler von seinen Partnerinstituten, darunter das MIT, Harvard und die angeschlossenen führenden Lehrkrankenhäuser (Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, and Massachusetts General Hospital). Die Kombination einiger führender Köpfe, völlig neuer technologischer Ressourcen und ausreichender finanzieller Mittel schaffen ein fruchtbares Arbeitsumfeld.

JL: Ja, das ist wahr.Wir sind ziemlich gespannt auf das Projekt und unsere Möglichkeit, die Ressourcen des Broad zu nutzen. Wir arbeiten mit Stuart Schreiber und Nicky Tolliday sowie anderen, die die Hochdurchsatzrastereinheit innerhalb der chemischen Biologie-Abteilung des Broad-Instituts betreiben. Sie verfügen über das Wissen und die notwendigen Robot-Systeme. Wir könnten diese Rasterung ohne das Broad gar nicht durchführen.

MC: Diese Woche veröffentlichte “Nature” eine interessante Arbeit, die eine Gruppe Krebsmedikamente, genannt Topoisomerase-Blocker, beschreibt. Diese Wirkstoffe haben die Fähigkeit, das stumme UBE3A-Gen beim Angelman-Syndrom zu aktivieren. Die Arbeit wurde von Ben Philpot und Bryan Roth geleitet, die nun eine Finanzierung vom RSRT erhalten, um einen ähnlichen Ansatz für MECP2 zu verfolgen. Diese Arbeit bietet einen bedeutsamen Nachweis, das diese Raster funktionieren können.

JL: Der Artikel ist spannend und viel versprechend. Ich glaube wirklich, dass unser Raster funktionieren wird.

MC: Dr. Lee, wir wünschen Ihnen das Beste, wenn Sie dieses Projekt angehen und freuen uns auf weitere Informationen über Ihren Fortschritt. Einen schönen Urlaub für Sie, Ihre Famile und Ihr Labor.

Unten finden Sie ein Kurzvideo, in dem Nicky Tolliday die Kapazität des Hochdurchsatzrasters am Broad erklärt

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http://www.broadinstitute.org/files/shared/dnatrium/scienceinaction/films/cs1.html

 

Die Suche nach neuen Therapieansätzen für das Rett-Syndrom schreitet weiter und intensiver voran

RETT SYNDROME RESEARCH TRUST WEBSITE
von Monica Coenraads
Viele von Ihnen wissen, dass ich mich aus persönlichen Gründen für die Rett-Forschung engagiere. Ich habe eine Tochter, die sehr an jedem in der Literatur beschriebenen Rett-Symptom leidet. Heute ist sie 15 Jahre alt, und jedes Jahr bedeutet neue Herausforderungen. In den letzten sechs Monaten hat sie ernsthafte Parkinson-Symptome entwickelt: starkes Zittern, verstärkte Steifheit sowie Schwierigkeiten, Bewegungen einzuleiten.
Trotz der gestiegenen Härtefälle bleibt mir nichts als optimistisch zu sein. Die Neuigkeiten aus der Forschergemeinschaft bleiben ermutigend, und bisher gab es nicht die geringste Menge an Daten, die meinen Optimismus gedämpft hätte. Wenn ich auf den aktuellen Stand der Forschung blicke, berührt mich eine Sache besonders: die Anzahl der möglichen Behandlungsansätze, die wir nebeneinander verfolgen. Von der Gentherapie über die Forschung an Modifikatorgenen bis hin zum Neueinsatz existierender Medikamente besteht sicherlich kein Mangel an Ideen darüber, wie man das Rett-Syndrom behandeln bzw. die Symptome mildern könnte. Diese einfache Gegebenheit richtet mich selbst an diesen düsteren “Rett-Tagen” wieder auf.

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(Bildtext: Der RSRT gewährt Dr. Huda Zoghbi Zuschüsse in Höhe von einer halben Millio USDso dass das Zoghbi-Labor inzwischen mit 817.000 USD gefördert wird.)

Der RSRT freut sich heute über die Ankündigung, dass wir unser Portfolio für Behandlungsmöglichkeiten mit einer weiteren Finanzierung von 515,054 USD für Huda Zoghbi und ihr Labor erweitern. Dr. Zoghbi muss wohl niemandem, der mit dem Rett-Syndrom vertraut ist, extra vorgestellt werden. Sie entdeckte 1999 die MECP2-Mutationen als Ursache des Rett-Syndroms und hat seitdem ständig zum Aufbau unseres heutigen Wissensstands zu der Störung, zu den Tiermodellen und dem Protein beigetragen. Mit anderen Worten: Ohne Dr. Zoghbi würde das Forschungsgebiet Rett heute anders aussehen.
Die neue Finanzierung mit dem Titel“Erforschung neuer Therapieansätze für das Rett-Syndrom” verfolgt drei separate Ziele, von denen jedes das Potenzial zur klinischen Relevanz hat.
Das erste Ziel testet eine pharmakologische Intervention, wogegen die beiden anderen auf eine Veränderung der Aktivität des neuronalen Netzwerks abzielen.
1) Medikamententests an Mausmodellen für Rett, um den cholinergen Weg zu verbreitern.
Dieser Neurotransmitter-Übertragungsweg ist entscheidend für das Lernen, das Gedächtnis und die Regulierung des autonomen Nervensystems. Medikamente zur einzelnen oder kombinierten Anwendung sind vorhanden. Sollten sich die Daten von den Mausmodellen als ermutigend herausstellen, könnten die Entdeckungen direkt in klinische Versuche übertragen werden.
2) Erforschung der Tiefenstimulation des Gehirns (deep brain stimulation, DBS) als neue Behandlungsstrategie.
DBS hat die Parkinsonbehandlung revolutioniert und wird nun ebenfalls zur Behandlung von Depressionen, OCD (obsessive zwanghafte Störung), Alzheimer und in letzter Zeit auch bei pädiatrischen Störungen wie Dystonie und Tourette eingesetzt. Die Verfügbarkeit von Mausmodellen für Rett gibt uns Gelegenheit, mögliche Vorteile dieses Vorgehens für Rett zu erforschen. Ermutigende Daten könnten wiederum schnell auf klinische Verfahren übertragen werden.
3) Ankurbeln der Mecp2-Grade in normalen Zellen.
Mädchen mit Rett haben ungefähr 50% normale Zellen und 50% Zellen, denen das MeCP2-Protein fehlt. Dr. Zoghbi wird erforschen, ob ein Ankurbeln der MeCP2-Grade in den Zellen, die schon eine normale Menge haben, die allgemeine Aktivität des neuronalen Netzwerk steigern kann, obwohl die verbleibenden 50% kein Protein haben. Wenn ein Ankurbeln der Grade normaler Zellen einige Symptome lindert, würde dies den Weg für breitere Bemühungen frei machen, um Ziele aufzuspüren, die MeCP2-Grade verändern können.

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(Bildtext: “Wegen der dringenden Notwendigkeit, diese furchtbare Störung in den Griff zu bekommen, arbeiten wir mit Hochdruck an diesen Projekten. Natürlich sind diese Experimente risikoreich und stellen eine Sondierung dar, doch wenn irgendwelche davon die Phänotypen des Leidens verändern können, bilden unsere Experimente eine Basis für neue Wege der Forschung und für mögliche neue Therapien.
Wir sind sehr dankbar, dass der RSRT zur Unterstützung der Erforschung neuer Strategien bereit ist, auch wenn diese risikoreich sind. Ohne diese Unterstützung wäre es quasi unmöglich, die Projekte voranzutreiben.”)

Bitte schließen Sie sich meinen Glückwünschen an Dr. Zoghbi für diese Finanzierung und meinen besten Wünschen für die Verfolgung dieser neuen Forschungswege an. Ich ergreife hiermit ebenfalls die Gelegenheit, ihr nochmals zu gratulieren, weil sie den prestigeträchtigen Gruber Neuroscience Prize 2011 erhalten hat. Dieser wurde auf dem Jahrestreffen der Gesellschaft für Neurowissenschaften im letzten Monat vergeben.