Das Gentherapie-Konsortium berichtet Fortschritte

Das Gentherapie-Konsortium berichtet Fortschritte

von Monica Coenraads & Randy Carpenter | 15. Mai 2017

 

Wir freuen uns, heute alle Mitglieder der Rett-Syndrom-Gemeinschaft und alle, die mit einer betroffenen Familie verbunden sind, über die neuesten Fortschritte des Gentherapie-Konsortiums des RSRT zu informieren. Wie Sie vielleicht wissen, wird das Rett-Syndrom durch eine zufällige Mutation des Gens MECP2 verursacht, was die Produktion eines gesunden MECP2-Proteins verhindert. Jahrzehnte wissenschaftlicher Grundlagenforschung haben gezeigt, dass das MECP2-Protein entscheidend für eine ordentliche Gehirntätigkeit ist und dass die Symptome von Rett auf diesen Defekt zurückzuführen sind. Die wissenschaftlichen Bemühungen müssen noch Medikamente mit tiefgreifenden therapeutischen Nutzen bei Tiermodellen und Menschen mit Rett finden. Auf der anderen Seite kehrt eine Wiederherstellung der normalen Stufen des gesunden MECP2-Proteins bei Mäusen Symptome und Behinderungen drastisch um.

Die Tatsache, dass Symptome bei erwachsenen weiblichen Mäusen umgekehrt werden können, legt den Gedanken nahe, dass eine Rett-Diagnose nicht automatisch zu lebenslanger Behinderung führen muss. Die Strategie, das MeCP2-Protein durch Gentherapie sicher und effektiv wiederherzustellen, ist eine äußerst attraktive Behandlungsoption, auf die sich der RSRT besonders konzentriert hat.

Wissenschaftliche Fortschritte bei der Gentherapie werden mit hoher Geschwindigkeit gemacht, und für eine Vielzahl von Krankheiten werden derzeit gentherapeutische Behandlungen getestet. Eine Behandlung von Rett mittels Gentherapie stellt jedoch auch einige Herausforderungen dar, die bewältigt werden müssen, bevor man sich an die klinische Phase wagt.

  1. Das Gen muss jedem Teil des Gehirns in voller Breite zugeführt werden – also sind die Wahl eines viralen Vektors, der Verabreichungsweg und die Dosis von entscheidender Bedeutung.
  2. Zu viel MeCP2 kann ernste Symptome verursachen – also ist es notwendig, die steuernden Elemente zu optimieren, die eine ausreichende Produktion von MeCP2 erlauben, um die Funktion zu verbessern, und gleichzeitig eine Überproduktion zu verhindern.

Um den Fortschritt zu beschleunigen, hat der RSRT das Gentherapie-Konsortium ins Leben gerufen. Dies ist eine internationale Zusammenarbeit von vier Laboren, die alle notwendigen Kapazitäten mitbringen, um die Gentherapie zur Behandlung des Rett-Syndroms zu optimieren. Mit Freude teilen wir heute mit, dass das Konsortium unsere Erwartungen übertroffen hat.

Zwei aktuelle Studien des Konsortiums berichten, dass man bei den Hauptherausforderungen mit den Vektoren der ersten und zweiten Generation vorankommt. Im Besonderen wurden bei der Definition der Dosis, des Verabreichungswegs und entscheidenden steuernden Elementen, um die richtige Menge bei der Proteinproduktion sicherzustellen, große Fortschritte gemacht.

Diese Studien haben die wissenschaftlichen Grundlagen und Erkenntnisse für die effektive Herstellung von Vektoren der dritten Generation geschaffen, die bereits getestet werden. Sie scheinen bisher bereits in geringeren Dosen einen therapeutischen Nutzen zu bringen, während sie gleichzeitig die Toleranz erhöhen. Die entsprechenden Ergebnisse werden der Gegenstand einer zukünftigen Veröffentlichung sein.

Wir glauben, dass das breitere therapeutische Spektrum, das durch den Vektor der dritten Generation des Konsortiums erreicht wurde, hinreichende Wirksamkeit, Sicherheit und Verabreichungsmerkmale schaffen wird, um ein Voranschreiten in Richtung eines klinischen Versuchs zu ermöglichen. Wir freuen uns darauf, der Gemeinschaft auch weiterhin von diesem vielversprechenden Fortschritt zu berichten.

Gentherapie-Primer

Gentherapie-Primer

von RSRT | 10. Mai 2017

 

Die Gentherapie bildet das Kernprogramm unseres dreijährigen strategischen Forschungsplans „Fahrplan zur Heilung“. Diese potenzielle Einmalbehandlung, die auf die Wurzel des Rett-Syndroms zielt, hat bei Mausmodellen für die Krankheit zu bedeutenden Ergebnisse geführt, und dies bei Weitem deutlicher als jeder bisher getestete Wirkstoff. Daher schauen wir uns hier einige grundlegende Begriffe der Gentherapie an, weil sie eine wirkliche Änderung der Spielregeln verspricht.

Gene sind wie der Code oder die Blaupause für das, was wir sind. Während Gene zunächst einmal dafür verantwortlich sind, unsere Merkmale zu bestimmen, wie etwa die Haar- oder Augenfarbe, können einige genetische Varianten Krankheiten verursachen oder deren Risiko erhöhen. Schädliche oder Krankheiten erregende Variationen werden als Mutationen bezeichnet.

Die Zellen in unseren Körper „lesen“ Gene, um Proteine herzustellen, in etwa so, wie ein Bäcker ein Rezept liest, um Brot zu backen. Ein Fehler in einem solchen Rezept kann zu einem Brot führen, das nicht aufgeht oder nicht gut schmeckt. In ähnlicher Weise kann eine Mutation an einem Gen zu einem fehlenden oder falschen Protein führen. Da Proteine notwendig für unsere Gesundheit und die Funktion unserer Zellen sind, können Krankheiten auftreten, wenn eins davon nicht korrekt hergestellt wird.

Um Rett-Syndrom-Patienten mit Gentherapie zu behandeln, müssen Forscher gesunde Kopien von MECP2 in Gehirnzellen bringen. Eins der Kernelemente dieser Therapie ist ein System zur Auslieferung der Gene, das auch als Vektor bezeichnet wird. Für das Rett-Syndrom und andere genetisch bedingte Krankheiten ist der Vektor ein von Menschen gemachtes Virus, das in Zellen eindringen und das therapeutische genetische Gepäck ausliefern soll.

Während sich der Einsatz eines Virus möglicherweise etwas beängstigend anhört – Viren können uns natürlich krank machen – entfernen die Wissenschaftler dem Virus seine ursprüngliche DNA und setzen das therapeutische Gen ein. Viren sind ein attraktives Verabreichungssystem, weil sie leicht in Zellen eindringen und so ihr genetisches Gepäck abliefern können. Viele Gentherapien, die gegenwärtig entwickelt werden, verwenden adeno-assoziierte Viren (AAVs), weil die Menschen ihnen während ihres Lebens oft ausgesetzt sind und sie nicht häufig eine schädliche Reaktion des Immunsystems des Empfängers verursachen.

Einer der Hauptbestandteile eines AAV ist sein Kapsid oder die äußere Schale. Kapside sind so gestaltet, dass das Virus leichter in die Zielzelle eindringen kann. So kann das Kapsid mit dem Namen Serotype 9 beispielsweise in das Zentralnervensystem und das Gehirn eindringen. Entsprechend ist AAV9 bestens für Gentherapien bezüglich des Rett-Syndroms geeignet.

Weitere wichtige Komponenten einer Gentherapie sind die fördernden und steuernden Elemente, die bestimmen, wie viel Protein die jeweilige Gentherapie hervorbringt. Die Wahl der fördernden und steuernden Elemente einer Gentherapie für das Rett-Syndrom beim Menschen ist entscheidend, weil die Behandlung zur Bildung von genügend Protein führen muss, um wirksam zu sein, jedoch nicht zu viel produzieren darf, wenn dies schädlich wäre.

Wir müssen auch im Gedächtnis behalten, dass die Gentherapie immer noch ein sehr innovativer Behandlungsansatz ist. Keine der existierenden Gentherapien wurde bisher von der US-amerikanischen Medizin- und Lebensmittelbehörde (FDA) zugelassen. Dies könnte sich allerdings in den nächsten Monaten ändern, weil Spark Therapeutics sich mit seiner Gentherapie für Retina-Leiden bei der FDA beworben hat. Diese hat Kindern und jungen Erwachsenen in einem klinischen Versuch einen Teil der Sehkraft zurückgegeben.

 

Wir halten Sie auf dem Laufenden, während Wissenschaftler mit Unterstützung des RSRT auf einen klinischen Versuch hinarbeiten.