Ist eine Heilung für Rett wirklich in greifbarer Nähe?

von Monica Coenraads | 31. Januar 2018

 

Genauigkeit liegt mir am Herzen. Das war schon immer so. Also muss ich zugeben, dass mir immer ein wenig unwohl wird, wenn ich Posts, Videos oder Kommentare sehe, die behaupten, dass „die Heilung von Rett in greifbarer Nähe ist.“

 

Ich persönlich, unser wissenschaftlicher Leiter Dr. Randy Carpenter und unsere wissenschaftlichen Berater sind davon überzeugt, dass eine Heilung nur möglich ist, wenn das Kernproblem der Störung, nämlich MECP2, angegangen wird. Obwohl die Medikamente, die aktuell in klinischen Versuchen zum Rett-Syndrom getestet werden, einige Symptome lindern mögen, erwarten wir nicht, dass sie etwas hervorbringen, das einer Heilungsmöglichkeit nahekommt.

 

Wo stehen wir also mit unseren Ansätzen, die MECP2 anvisieren? Zur Erinnerung: Diese umfassen Gentherapie, RNA-Modifikation, Reaktivierung von MECP2 und Proteinersatz, also die vier Ansätze, die im strategischen Forschungsplan vom RSRT – Weg zur Heilung – höchste Priorität haben.

 

Die Gentherapie ist dem klinischen Versuch bisher am nächsten gekommen. Wie die meisten von Ihnen wissen, hat das Biotechnologie-Unternehmen AveXis im letzten Jahr angekündigt, dass man klinische Versuche auf der Basis der ermutigenden Daten vom Gentherapie-Konsortium des RSRT durchführen wird. Aktuell befindet man sich bei der Arbeit mit Fachärzten für Rett und Dr. Carpenter, um einen ersten klinischen Versuch anzulegen, der mögliche Risiken und Vorteile optimal ausbalanciert. Es wurde versichert. dass AveXis sämtliche Einsichten, die in vorangegangenen Besprechungen mit der FDA (US-Behörde zur Überwachung von Lebensmitteln und Medikamenten) gewonnen wurden, einsetzt, um den Fortschritt mit dem Gentherapie-Programm für Rett voranzutreiben.

 

Wir sind ebenfalls gespannt auf das Potenzial der RNA-Modifikationen, welche Mutationen auf der RNA-Stufe und nicht auf der Gen-Stufe reparieren. Dieser biologische Ansatz könnte auch eine Einmalbehandlung sein und wird über einen Vektor verabreicht werden müssen. Entsprechend ist das, was bei der Gentherapie bereits erkannt wurde und noch erkannt werden wird, relevant für Ansätze mit RNA-Modifikation. Zusätzlich zum Fortschritt jener Wissenschaftler, die durch den RSRT gefördert werden, haben sich in den letzten Monaten auch bei anderen führenden Wissenschaftlern spannende Durchbrüche in diesem schnell wachsenden Bereich ergeben. Wir wollen mit noch mehr Energie in Ansätze, die auf die RNA abzielen, investieren und weitere weltweit führende Experten dazu bewegen, ihre Forschung auf das Rett-Syndrom zu konzentrieren. Obwohl diese Strategie neuartig ist und es bisher keine klinischen Versuche zu irgendeiner Krankheit gibt, ist unsere Hoffnung, dass das Rett-Syndrom den Weg dafür ebnen wird.

 

Bei einem Versuch, MECP2 zu reaktivieren, haben die Wissenschaftler in unserem Reaktivierungs-Konsortium tausende von Wirkstoffen gerastert. Es wurden mehrere Wirkstoffe entdeckt, die das Gen bis zu einem gewissen Grad reaktivieren, doch wahrscheinlich sind diese Wirkstoffe nicht sicher genug, um in klinischen Versuchen zum Einsatz zu kommen. Während der letzten Jahre haben wir unser Reaktivierungs-Arsenal um biologische Ansätze erweitert. Kürzlich haben wir dem Jaenisch-Labor am Whitehead Institute eine Förderung gewährt, um einen CRISPR-Ansatz weiterzuverfolgen, und eine weitere ging an das Philpot-Labor an der Universität von North Carolina, um einen Zinkfinger-Ansatz zu entwickeln. Diese biologischen Strategien erfordern ebenso die Verabreichung über einen Vektor, und so bieten sich wiederum für unsere auf dem Gebiet der Gentherapie gewonnenen Erkenntnisse weitreichende Anwendungsmöglichkeiten.

 

Die letzte Strategie, die MECP2 anvisiert, ist der Proteinersatz. Genug MECP2-Protein kontinuierlich an das Gehirn zu liefern ist gegenwärtig schwierig. Zahlreiche Wissenschaftler und biopharmazeutische Unternehmen sind im Moment damit beschäftigt, die Verabreichung von Proteinen an das Gehirn zu verbessern, und wir freuen uns darauf, schnell neue wissenschaftliche Durchbrüche nutzen zu können.

 

Mit Ausnahme der Gentherapie sind unsere anderen Ansätze noch nicht reif für klinische Versuche. Das bedeutet, dass eine Antwort auf die Frage, wie nah wir wirklich an einer Heilung sind, zum großen Teil von den Ergebnissen des Gentherapie-Versuchs bei AveXis abhängt.

 

Ich vermute, dass die Tage und Wochen, nachdem dem ersten Kind eine Gentherapie verabreicht wurde, die spannendsten und beängstigendsten in meinem Leben sein werden. Spannend, weil die Rett-Gemeinschaft zum ersten Mal die Gelegenheit haben wird, einen Ansatz zu verfolgen, der auf den Kern dieses schrecklichen Leidens zielt. Beängstigend, weil ein erster Versuch mit etwas immer Risiken birgt, und weil es keine Garantien gibt, obwohl wir deutliche Verbesserungen erwarten.

 

Eins ist jedenfalls gewiss: Wir würden heute nicht am Rand zu klinischen Versuchen in der Gentherapie stehen, wenn es den RSRT sowie unsere großartigen Familien und deren Netzwerke und deren Unterstützung nicht geben würde. Darauf bin ich sehr stolz.

 

Ich gebe allen in unserer Gemeinschaft, die wie ich jemanden mit Rett lieben, drei Versprechen:

 

Erstens wird der RSRT nicht aufgeben, bis wir eine Heilung erreicht haben. Ob nun diese Heilung „in greifbarer Nähe“ ist, da der bevorstehende Gentherapie-Versuch das bestmögliche Ergebnis liefert, oder ob wir feststellen, dass man das Gentherapie-Produkt verändern und verbessern kann, oder ob einer der anderen Ansätze die Führung übernimmt – wir werden nicht aufgeben!

 

Zweitens wird der RSRT bei all seinen Aktivitäten mutig voranschreiten, beim Beschaffen von Geldmitteln bis hin zur Forschung. Dies ist der einzige Weg, um wirkliche Fortschritte zu machen.

 

Drittens werden Sie von uns immer die Wahrheit bekommen. Kein Drumherumreden. Das verdienen Sie.

 

Ist eine Heilung also in greifbarer Nähe? Ehrlich gesagt, ich weiß es nicht. Aber ich kann kaum erwarten, es herauszufinden.

 

Diesen Worten schließt sich der Rett-Syndrom-Deutschland gerne an!

 

Neue Impulse in die Rett-Forschung

Der RSRT bringt durch die Bereitstellung einer Rekordsumme von 7,2 Millionen USD 2013 neue Impulse in die Rett-Forschung

Pressekontakt:
Monica Coenraads
Geschäftsführerin RSRT
monica@rsrt.org
203.445.0041

  1. Januar 2014

[Italienisch]
[Spanisch]

Mit der Bereitstellung der Rekordsumme von 7,2 Millionen USD für neue wissenschaftliche Forschungsprojekte im Jahr 2013 setzt der Rett Syndrome Research Trust (RSRT) die Ausweitung hocheffizienter Forschung in der Breite und in der Tiefe fort. Seit der RSRT vor fünf Jahren gegründet wurde, hat die Organisation fast 20 Millionen USD für neuartige Forschungsansätze und Grundlagenforschung aufgebracht, um das Rett-Syndrom zu entschlüsseln und zu bekämpfen.

Diese Investition wird sowohl durch den Einsatz hochmotivierter Familien und Unterstützer von Kindern und Erwachsenen mit dem Rett-Syndrom in den USA ermöglicht, als auch durch unsere unten aufgeführten Partner weltweit, deren Zahl beständig wächst. Wir sind besonders dankbar für unsere Zusammenarbeit mit Reverse Rett (UK), der Rett Syndrome Research & Treatment Foundation (Israel) und der MECP2 Duplication Syndrome community.

Das Rett-Syndrom wird durch eine Mutation am so genannten MECP2-Gen verursacht, was eine Reihe verheerender Symptome auslöst, welche sich mit der Zeit verschlimmern. Diese zeigen sich bereits in der frühen Kindheit und machen Rett-Patienten für den Rest ihres Lebens abhängig von einer 24-Stunden-Pflege. Obwohl die Funktion von MECP2 weiterhin schwer zu greifen ist, wissen wir, dass es umfassend wirksam ist und eine Vielzahl körperlicher Systeme beeinflusst.

Der RSRT motiviert, organisiert und finanziert die Forschung zur Bekämpfung dieses Leidens durch drei wesentliche Ansätze:

  • Behandlung – dies zielt mit Medikamenten und/oder konkreter Behandlung auf nachgelagerte Auswirkungen von MECP2-Mutationen. Im Wesentlichen handelt es sich hier um einen Ansatz „Symptom für Symptom“ zur Linderung der zahlreichen Erscheinungsformen beim Rett-Syndrom und zur Verbesserung der Lebensqualität.
  • Grundlagenforschung – Investitionen in gründliche Forschung zum Aufbau einer genauen und detaillierten Wissensbasis bezüglich der Neurobiologie von Rett. Dies führt direkt zu Strategien zu seiner Überwindung.
  • Umkehrung – Ansätze, die auf tiefer liegende Ursachen von Rett zielen, Anomalien im MECP2, im Bemühen, die vorklinische Umkehrung von 2007 für eine klinische Anwendung beim Menschen nutzbar zu machen. Dies schließt Gentherapie und die Aktivierung des stummen MECP2-Gens auf dem inaktiven X genauso ein wie das Auffinden und den Einsatz von Modifikatorgenen.

Im vergangenen Sommer wurde eine Reihe spektakulärer Artikel von RSRT-finanzierten Wissenschaftlern veröffentlicht. Darunter befand sich eine Studie von Gail Mandel, die erstmalig eine Umkehrung verschiedener Symptome bei erwachsenen weiblichen Mäusen durch Gentherapie zeigte. Ein Vorstoß zu klinischen Versuchen am Menschen erfordert eine Verbesserung der Vektoren, der Verabreichungswege und ein definitives Ausschließen einer möglichen Toxizität durch die Überexprimierung des MeCP2-Proteins.

Um diese Ziele zu erreichen, hat der RSRT das MECP2 Gentherapie-Konsortium ins Leben gerufen, welches die Labore von Gail Mandel und Stuart Cobb mit denen von Steven Gray und Brian Kaspar zusammenbringt. So kommen exzellente Kenntnisse bezüglich Rett/MeCP2 und die Entwicklung/Gestaltung von Vektoren sowie Erfahrung mit klinischen Versuchen in der Gentherapie zusammen.

Das ursprüngliche Konsortium des RSRT, das MECP2 Konsortium, welches 2011 mit dem Ziel der Funktion von MECP2 organisiert wurde, hatte eine sehr erfolgreiche erste Phase. Auf diesen Impuls aufbauend hat der RSRT die Finanzierung für diese einmalige internationale Zusammenarbeit zwischen den Laboren von Adrian Bird, Michael Greenberg und Gail Mandel erneuert. Der RSRT ist seinem Vorstandsvorsitzenden Tony Schoener und dessen Frau Kathy besonders dankbar für deren initiative 1 Million USD-Spende, die diese Zusammenarbeit angestoßen hat, sowie für deren aktuelle zweite Zusage in Millionenhöhe, um die Arbeit fortzusetzen.

„So wie die Rett-Forschung neue Impulse erhält, gehen öffentliche Forschungsgelder zurück, was die Rolle des RSRT wichtiger denn je macht. Wenn Sie wie Kathy und ich ein Kind mit Rett lieben und sich nichts mehr wünschen, als dass es seine Gesundheit zurückerlangt, lade ich Sie herzlich zur Mitarbeit bei unseren entscheidenden Bemühungen ein“, so Tony Schoener.

„Eine meiner primären Verantwortlichkeiten liegt in der Auffindung von Hindernissen bei der Entwicklung von therapeutischen Maßnahmen sowie in der Problembehebung und der Problemlösung. Fortschritt in großen Sprüngen gegenüber eher kleinen Schritt-für-Schritt-Ergebnissen erfordert mutige und innovative Forschungsvorgehen, welche Ressourcen maximieren, Zeit sparen und Ergebnisse liefern. Wir danken unseren Spendern für ihr Vertrauen und ihre Unterstützung. Wir freuen uns darauf, unsere Fortschritte zu berichten“, so Monica Coenraads, Geschäftsführerin des RSRT.

Vollständige Liste der 2013 geleisteten Finanzierungen, sortiert nach Forschungsansätzen:

Behandlung

  • 000 USD zur Unterstützung zweier klinischer Versuche, bei denen Copaxone an Menschen getestet wurde
    Aleksandra Djukic – Tri-State Rett Syndrome Center in Montefiore
    Bruria Ben Zeev – Sheba Medical Center
  • 000 USD für David Katz an der Case Western Reserve University
    Vorklinische Evaluation therapeutischer Maßnahmen zur Modulation des NMDA-Wegs, der die synaptische Plastizität und das synaptische Gedächtnis steuert.
  • 000 USD für Michela Fagiolini am Boston Children’s Hospital
    Ein Zusammenschluss zwischen dem RSRT, Mnemosyne Pharmaceutical und dem Boston Children’s Hospital zur Durchführung vorklinischer Tests mit ausgewählten neuartigen NMDA-Rezeptor-Modulatoren.
  • 000 USD für Aleksandra Djukic am Tri-State Rett Syndrome Center in Montefiore
    Unterstützung zur Fortsetzung der Arbeit am Rett Syndrome Center.
  • 000 USD für Mark Bear am MIT
    Zur Erforschung möglicher Vorteile von pharmakologischen Manipulationen der mGluR-Signalwirkung.

Grundlagenforschung

Umkehrung

  • 1,6 Millionen USD zur Einsetzung des MECP2 Gentherapie-Konsortiums
    Gail Mandel – Oregon Health and Sciences University
    Stuart Cobb – University of Glasgow
    Steve Gray – University of North Carolina Chapel Hill
    Brian Kaspar – Nationwide Children’s Hospital
    Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem zugehörigen Blog-Eintrag.
  • 000 USD für Michael Green an der University of Massachusetts
    Tests an Medikamenten, die eine Deaktivierung des X-Chromosoms modulieren und so das stumme MECP2 reaktivieren.
  • 000 USD für Huda Zoghbi am Baylor College of Medicine
    Zur Durchführung eines Screenings, um Wirkstoffe zu finden, die Proteinstufen des MeCP2 für das Duplikations-/Triplikationssyndrom reduzieren. Diese Finanzierung wurde über den MECP2 Duplication Syndrome Fund beim RSRT bereitgestellt.
  • 000 USD für Jeannie Lee an der Harvard University
    Zur Entwicklung eines neuartigen Ansatzes, bei dem das MECP2-Gen geweckt wird, indem man die zwischen der lncRNA und den Polycomb-Komplexen auftretende Bindung stört.
  • 000 USD für Kevin Foust an der Ohio State University
    Zur Erforschung des Einsatzes von Gentherapie, um RNA-Interferenz zu verabreichen, was die Menge des MeCP2-Proteins senkt. Diese Finanzierung wurde über den MECP2 Duplication Syndrome Fund beim RSRT bereitgestellt.

Über das Rett-Syndrom
Das Rett-Syndrom, eine Störung innerhalb des Autismusspektrums mit den meisten körperlichen Beeinträchtigungen, wird durch eine zufällige Mutation am Gen MECP2 verursacht. Eine beängstigende Rückentwicklung während der gerade erworbenen Gehfähigkeit beraubt Kinder ihrer Sprechfähigkeit, ihrer normalen Bewegungsfähigkeit und des Gebrauchs der Hände. Das Leiden betrifft in erster Linie Mädchen. Typischerweise treten auch Atemstörungen, parkinsonartiges Zittern, ernsthafte Nervosität, Krämpfe sowie Verdauungs-, Kreislauf- und orthopädische Probleme auf. Obwohl die meisten Kinder bis ins Erwachsenenalter überleben, benötigen sie vollständige Pflege rund um die Uhr.

Über den Rett Syndrome Research Trust
Der Rett Syndrome Research Trust ist eine Non-Profit-Organisation, die sich ausschließlich der weltweiten Forschung bezüglich des Rett-Syndroms und verwandten MECP2-Störungen widmet. Unser Ziel ist die Heilung von Kindern und Erwachsenen, die andernfalls für den Rest ihres Lebens an den Auswirkungen dieser Störungen leiden werden.

Unsere Partner bei der Unterstützung dieser Arbeit sind Elternorganisationen weltweit, darunter Reverse Rett (UK), Rett Syndrome Research & Treatment Foundation (Israel), Skye Wellesley Foundation (UK), Rett Syndrome & CDKL5 Ireland, Stichting Rett Syndrome (NL), Rett Syndrom Deutschland und amerikanische Organisationen, Girl Power 2 Cure, Eva Fini Fund beim RSRT, die Kate Foundation for Rett Syndrome Research, Rocky Mountan Rett Association, Claire’s Crusade und die New Jersey Rett Syndrome Association sowie der MECP2 Duplication Syndrome Fund beim RSRT.Rett

Erste vorklinische Gentherapiestudie zur Umkehrung von Rett-Symptomen

Erste vorklinische Gentherapiestudie zur Umkehrung von Rett-Symptomen

 

Pressekontakt:

Monica Coenraads Geschäftsführerin RSRT monica@rsrt.org 203.445.0041

20. August 2013 [Spanische Übersetzung]

Das Konzept hinter der Gentherapie ist einfach: Ein gesundes Gen wird eingesetzt, um die Aufgaben eines mutierten zu übernehmen. Neue Forschungsergebnisse, die heute im Journal of Neuroscience veröffentlicht wurden, lassen vermuten, dass dieser Ansatz möglicherweise eine machbare Möglichkeit zur Behandlung des Rett-Syndroms darstellt, jener Störung innerhalb des Autismus-Spektrums, welche die meisten Behinderungen zur Folge hat. Gail Mandel, Ph.D. und Howard Hughes-Wissenschaftlerin an der Oregon Health and Sciences University, leitete die Studie. Der Rett Syndrome Research Trust hat diese Arbeit mit großzügiger Unterstützung des Rett Syndrome Research Trust UK und der Rett Syndrome Research & Treatment Foundation durch das MECP2 Konsortium finanziert.

Im Jahr 2007 überraschte der Co-Autor Adrian Bird, Ph.D. an der University of Edinburgh, die Fachwelt mit dem Nachweis, dass Rett heilbar ist, indem er die Symptome an erwachsenen Mäusen umkehrte. Seine unerwarteten Ergebnisse trieben die Labore rund um die Welt an, eine Reihe Strategien zu verfolgen, um die vorklinischen Erkenntnisse auf Menschen übertragen zu können.

Die aktuelle Studie zeigt als erste eine Umkehrung von Symptomen an vollständig symptomatischen Mäusen. Dabei kamen Techniken der Gentherapie zum Einsatz, die das Potenzial für eine klinische Anwendung haben.

Das Rett-Syndrom ist eine mit dem X-Chromosom verbundene neurologische Störung, die in erster Linie bei Mädchen auftritt, In den USA wird jährlich etwa eins von 10.000 Kindern mit Rett geboren. In den meisten Fällen machen sich die Symptome zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat bemerkbar, indem Meilensteine in der Entwicklung verpasst werden oder verloren gehen. Die darauf folgende Regression äußert sich durch Sprach- und Beweglichkeitsverlust sowie dem Verlust der Fähigkeit, die Hände funktional einzusetzen. Dies wird häufig von der Rett-typischen Geste abgelöst, dem Händeringen, manchmal so intensiv, dass es über sämtliche wache Stunden anhält. Andere Symptome sind Krämpfe, Zittern, orthopädische und Verdauungsprobleme, Atemstörungen und andere vegetative Beeinträchtigungen, sensorische Probleme und Unruhe. Die meisten Kinder erreichen das Erwachsenenalter und benötigen rund um die Uhr Pflege.

Der Grund für die schreckliche Konstellation der Symptome beim Rett-Syndrom liegt in Mutationen eines auf dem X liegenden Gens mit der Bezeichnung MECP2 (Methyl CpG- bindendes Protein). MECP2 ist ein Mastergen, das die Aktivität zahlreicher anderer Gene regelt, indem es sie ein- oder ausschaltet.

„Gentherapie ist für diese Störung gut geeignet“, erklärt Dr. Mandel. „Da MECP2 an die DNA im gesamten Genom bindet, gibt es gegenwärtig kein einzelnes Gen, auf das wir mit einem Medikament zielen könnten. Deshalb ergibt sich die beste Chance auf einen größeren Effekt auf die Störung aus einer Korrektur des zugrunde liegenden Defekts in so vielen Zellen des Körpers wie möglich. Die Gentherapie erlaubt uns, genau das zu tun.“

Gesunde Gene können durch ein Virus in die Zellen gebracht werden, wobei das Virus wie ein trojanisches Pferd funktioniert. Es gibt viele verschiedene Typen dieser Trojaner. Dr. Mandel verwendete das Adeno-assoziierte Virus Serotyp 9 (AAV9), welches die ungewöhnliche und attraktive Fähigkeit hat, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Dies ermöglicht eine intravenöse Steuerung des Virus und seines Gepäcks. Auf diese Weise lassen sich invasivere Verabreichungssysteme direkt im Hirn vermeiden. Solche Systeme würden das Bohren von Löchern in den Schädel erfordern.

Da das Virus nur begrenzten Raum für den Transport hat, kann es nicht das gesamte MECP2- Gen tragen. Der Co-Autor Brian Kaspar vom Nationwide Children’s Hospital arbeitete mit Mandels Labor zusammen, damit nur die wichtigsten Segmente des Gens eingesetzt werden konnten. Nach der Injektion in die Rett-Mäuse, verteilte sich das Virus auf die Zellen im gesamten Körper und Gehirn und verbreitete das veränderte Gen, welches daraufhin begann, das MeCP2-Protein herzustellen.

Wie bei weiblichen Menschen mit dem Rett-Syndrom haben nur etwa 50% der Mauszellen eine gesunde Kopie des MECP2. Nach der gentherapeutischen Behandlung hatten dann 65% der Zellen ein funktionierendes MECP2-Gen.

Die behandelten Mäuse zeigten eine deutliche Verbesserung bei motorischen Funktionen, Zittern, Krämpfen und dem Klammern der Hinterläufe. Auf Zellebene wurde die geringere Größe von Nervenzellen, die in mutierten Zellen beobachtet wurde, auf das normale Maß wiederhergestellt. Biochemische Versuche bewiesen, dass das Gen seinen Weg in die Zellkerne gefunden hatte und wie erwartet funktionierte, indem es an die DNA band.

Ein Rett-Symptom, das allerdings nicht verbessert werden konnte, war die abnorme Atmung. Forscher gehen davon aus, dass eine Korrektur hier erfordern würde, dass eine größere Anzahl Zellen erreicht wird; mehr als die 15%, die im Hirnstamm erreicht wurden.

„Mit diesen Experimenten haben wir etwas Wichtiges und Ermutigendes gelernt – Wir müssen nicht jede Zelle korrigieren, um die Symptome umzukehren. Der Anstieg von 50% auf 65% Zellen mit einem funktionierenden Gen endete mit deutlichen Verbesserungen“, so der Co-Autor Saurabh Garg.

Eine der möglichen Herausforderungen bei der Gentherapie im Zusammenhang mit Rett ist die Möglichkeit, verschiedene Kopien des Gens in eine Zelle zu bringen. Wie wir bereits vom MECP2-Duplikationssyndrom wissen, ist zu viel dieses Proteins nachteilig. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass nach einer gentherapeutischen Behandlung die normale Menge des MeCP2-Protein exprimierte. Zumindest war die Überexpression von MeCP2 in unserem Fall und mit diesen Methoden kein Problem“, sagte der Co-Autor Daniel Lioy.

Dr. Mandel warnte, dass noch entscheidende Schritte bevorstehen, bevor klinische Versuche beginnen können. „Unsere Studie ist ein erster bedeutender Schritt zur Betonung des Potenzials von AAV9 bei der Behandlung der neurologischen Symptome im Zusammenhang mit Rett. Wir arbeiten jetzt daran, das Einpacken von MeCP2 in das Virus zu verbessern, um

zu sehen, ob wir einen größeren Anteil der Zellen erreichen und so die Symptome noch weiter lindern können“, sagte Mandel. Die Kollegen Hélène Cheval und Adrian Bird sehen darin eine viel versprechende Folge der Arbeit von 2007, die eine Umkehrung der Symptome an Rett-Mäusen zeigte. „Jene Studie verwendete genetische Tricks, die bei Menschen nicht direkt angewendet werden können, doch der AAV9-Vektor, der hier verwendet wurde, könnte prinzipiell ein Gen auf therapeutischem Weg liefern. Es handelt sich um einen bedeutenden Schritt nach vorn, doch der Weg ist noch lang.“

„Die Gentherapie hatte einen turbulenten Weg in den vergangenen Jahrzehnten, doch gegenwärtig erlebt sie eine Renaissance aufgrund der technischen Fortschritte. Europa und Asien führen gentherapeutische Behandlungen bereits klinisch durch, und vermutlich werden die Vereinigten Staaten dem bald folgen. Unser Ziel jetzt ist die Priorisierung der nächsten wichtigen Versuche und deren Durchführung so schnell wie möglich. Gentherapie ist ein schwieriges Unterfangen, besonders, wenn es um das Hirn geht, doch ich bin vorsichtig optimistisch, dass wir mit dem richtigen Team einen Plan für die klinische Entwicklung ausarbeiten können. Ich gratulieren den Laboren von Mandel und Bird zur aktuellen Veröffentlichung. Es ist schon die dritte, die nach kurzer Zeit aus dem MECP2 Konsortium hervorgegangen ist“, sagte Monica Coenraads, Geschäftsführerin des Rett Syndrome Research Trust und Mutter einer jugendlichen Tochter, die von der Störung betroffen ist.

Zitat: Systematische Verabreichung von MeCP2 lindert Verhaltens- und zelluläre Defizite bei weiblichen Mausmodellen für das Rett-Syndrom. The Journal of Neuroscience.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde in erster Linie durch den Rett Syndrome Research Trust finanziert, beteiligt waren NIH, Wellcome Trust, MRC, Action Medical Research zusammen mit Henry Smith Charity, R S MacDonald Charitable Trust.

Über den Rett Syndrome Research Trust

Der Rett Syndrome Research Trust ist eine Non-Profit-Organisation, die sich ausschließlich der weltweiten Forschung zum Rett-Syndrom und damit verbundenen MECP2-Störungen widmet. Unser Ziel ist die Heilung von Kindern und Erwachsenen, die andernfalls für den Rest ihres Lebens an den Auswirkungen dieser Störung leiden werden. Wenn Sie mehr über den Trust erfahren möchten, besuchen Sie bitte www.ReverseRett.org

Unsere Partner, die uns bei dieser Arbeit unterstützen, sind Elternorganisationen weltweit, darunter der RSRT UK, die Rett Syndrome Research & Treatment Foundation (Israel), Stichting Rett Syndrome (Holland), Rett Syndrom Deutschland e.V., Skye Wellesley Foundation (UK) und amerikanische Organisationen, die Kate Foundation for Rett Syndrome Research, Girl Power 2 Cure, Eva Fini Fund beim RSRT, Rocky Mountain Rett Association und die New Jersey Rett Syndrome Association.

Über das MECP2 Konsortium
Das MECP2 Konsortium wurde 2011 vom Rett Syndrome Research Trust durch eine erste Schenkung von einer Million USD von unserem Mitglied Tony Schoener und seiner Frau Kathy ins Leben gerufen. Es fördert neue Zusammenschlüsse zwischen führenden Wissenschaftlern zur Untersuchung der Moleküle an der Wurzel des Rett-Syndroms. Zu den Mitgliedern des Konsortiums zählen Adrian Bird von der University of Edinburgh, Michael Greenberg von der Harvard University und Gail Mandel von der Oregon Health and Sciences University.

Das Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das?

Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das? 23. April 2013
(Video Übersetzung)

Vielen Dank Ihnen allen, dass Sie gekommen sind und vielen Dank an Julia und die Mitarbeiter der Simons Foundation dafür, dass sie uns so freundlich in diesem nagelneuen Saal empfangen haben und sich um unser Wohl kümmern. Ich begrüße auch diejenigen, die uns online zugeschaltet sind, ganz herzlich. Die Präsentation am heutigen Abend beginnt mit einem kurzen Vortrag von mir und wird mit einem weiteren Vortrag von Ben Philpot fortgesetzt, der uns mehr Einzelheiten über die verschiedenen Ansätze geben wird, die wir verfolgen, um das Rett-Syndrom hoffentlich zu heilen. Ich habe eine solche Präsentation bereits vor einigen Jahren gehalten und hoffe, dass ich Sie heute Abend bezüglich der Entwicklungen seitdem auf den neuesten Stand bringen kann. Vor einigen Jahren trug ich noch keine Brille, doch die Zeit schreitet voran und heute brauche ich eine.

Ich werde direkt zu den Fakten kommen und ein wenig über die verschiedenen Mutationen berichten, die beim Rett-Syndrom vorkommen, deren Ursachen erläutern und später im Lauf des Vortrags über einige Behandlungsansätze sprechen, die spezifisch auf Mutationen zielen. Ich werde also zunächst einige Mutationen abarbeiten. Bei der ersten handelt es sich um eine Missense-Mutation. Proteine bestehen aus Aminosäuren, die wiederum aus Nukleotidbasen zusammengesetzt sind. Eine Missense-Mutation liegt vor, wenn es einen Fehler in einer dieser Nukleotidbasen gibt. Statt einer bestimmten Aminosäure hat der betroffene Organismus also einen anderen Typ von Aminosäure, und diese kleine Mutation an einer einzigen Nukleotidbase führt zum Rett-Syndrom. Dann gibt es die so genannte Rasterschubmutation, welche im Wesentlichen die Sequenz der Aminosäuren durcheinanderbringt, indem sie entweder eine oder mehrere Nukleotidbasen hinzufügt, oder welche zerstört. Eine Nonsense-Mutation ist die Bezeichnung für Mutationen, die mit X enden. Am Ende eines jeden Proteins ist ein Stoppcodon vorhanden, das dem Protein im Wesentlichen sagt: „Du hast genug Proteine hergestellt.“ Manchmal führt eine Mutation zu einem vorzeitigen Ersetzen des Stoppcodons – es sollte nicht dort sein, und so kommt es zu einer Nonsense-Mutation, welche im Wesentlichen eine abgeschnittene Mutation ist. Wo Abschnitte der Proteine fehlen, kommt es ebenso zu großen Schäden. Auf einige davon werde ich später zurückkommen.

Eine der Fragen, die mir häufig und besonders von Eltern gestellt wird, deren Kinder gerade diagnostiziert wurden, bezieht sich auf die Aussichten für das Kind, nun da man Bescheid weiß. Wird sie laufen können? Wird sie sprechen? Wird sie Handfunktionen haben? Doch es ist leider nicht so einfach, eine Mutation mit der Schwere der Symptome in Beziehung zu setzen. Es gibt noch anderen Dinge, die einen Einfluss darauf haben, was das Kind zeigt.

Zwei der wichtigsten davon sind Muster für die Deaktivierung des X-Chromosoms und für Modifikatorgene. Ich bin sicher, dass alle hier wissen, dass Mädchen mit dem Rett-Syndrom zwei X-Chromosomen haben. Die Mutation haben sie auf einem davon, doch auf dem anderen verfügen sie über ein gesundes MeCP2 – eins, das sie von ihrer Mutter vererbt bekommen, und eins vom Vater. Alle weiblichen Organismen deaktivieren ein X-Chromosom sehr früh in ihrer Entwicklung – wir sprechen hier von einem Lebensalter von fünf oder sechs Tagen. Dies ist ein zufälliger Vorgang. In einigen Zellen ist ein X-Chromosom eingeschaltet, und in den Nachbarzellen ist es das andere. Manchmal kommt es zu einer Krümmung, so dass ein X-Chromosom dem anderen gegenüber bevorzugt wird, und diese Krümmung kann einerseits zu bevorzugen sein, wenn mehr von den normalen X-Chromosomen eingeschaltet sind, wogegen der Mutant deaktiviert ist. In diesem Fall wird es zu einer milderen Form des Rett-Syndroms kommen. Wenn aber andererseits das Gegenteil eintritt und mehr der mutierten Chromosomen aktiviert sind, kommt es zu der ernsteren Version. Ein deutliches Beispiel dafür liefern zwei eineiige Zwillingsschwestern, die ich kenne und die in der Gegend von Baltimore leben. Sie haben den gleichen genetischen Hintergrund und die gleiche Mutation. Doch eine von ihnen hat die zufällige Krümmung – etwa 50/50 – und sie hat das klassische Rett-Syndrom. Ihre Schwester hat die bevorzugte Deaktivierung durch Krümmung und verfügt über viel mehr Funktionen. Sie spricht, fährt Rad und spielt Geige, und so haben wir ein klares Beispiel dafür, was eine Krümmung bewirken kann.

Das Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das? 23. April 2013

Ein zweites mögliches Phänomen sind die Modifikatorgene. Jede Krankheit hat Modifikatorgene. Denken Sie etwa an zwei Personen, die pro Tag zwei Päckchen Zigaretten rauchen. Eine davon bekommt Lungenkrebs, die andere nicht. Diese Person verfügt über eine vorteilhafte genetische Ausstattung, die sie vor Lungenkrebs schützt. Das Gleiche lässt sich etwa beim Cholesterin beobachten. Manche Personen essen sehr fett, haben aber trotzdem niedrige Cholesterinwerte. Ihre genetische Disposition verschafft ihnen diese Fähigkeit. Diese zwei Bilder stammen aus einer aktuellen Publikation in der Zeitschrift PLOS. Eins stammt von einem Genetiker in Italien, und jedes Bild zeigt zwei Sets von Schwestern. Sie haben die gleiche Mutation und eine ausgeglichene Deaktivierung der X-Chromosomen, d.h. keine Krümmung, und trotzdem zeigen sie sich ziemlich verschieden. Eine der Schwestern auf jedem Bild hat das klassische Rett-Syndrom und die andere Schwester verfügt über weit mehr Funktionen. Hinter diesem Phänomen vermuten wir Modifikatorgene. Diese Modifikatorgene sind entsprechend ein wichtiger Aspekt beim Rett-Syndrom, auf den ich noch zurückkommen werde.

Hier sehen Sie nun eine sehr wichtige Folie. Sie zeigt alle Ansätze, die der RSRT gegenwärtig verfolgt, um das Rett-Syndrom zu behandeln und hoffentlich zu heilen.
Wir werden detailliert über jeden davon sprechen, doch lassen Sie uns für den Moment unser Augenmerk auf die drei zentralen Punkte richten: MeCP2 als Ziel, Unterdrückergene, die mit dem Ansatz zu Modifikatorgene zusammenhängen, und die nachgelagerten Ziele. Ich werde Ihnen Information zu allen dieser Gebiete liefern. Auf der einen Seite ist da die Grundlagenforschung. Das bedeutet, wir versuchen weiterhin herauszufinden, was MeCP2 macht und so finanzieren wir Projekte wie das MECP2-Konsortium, wo drei Labore gemeinsam der Frage nach der Funktionsweise dieses Proteins nachgehen. Wir hoffen, dass ein besseres Verständnis dieses Proteins uns neue Türen öffnet.

Also sprechen wir jetzt zuerst über die Aktivierung des stummen MeCP2. Ich werde dabei nicht allzu sehr in die Einzelheiten gehen, weil Dr. Philpot später darüber sprechen wird, doch ich möchte Ihnen erklären, warum es sich hier um einen Ansatz handelt, an dem wir besonderes Interesse haben. Ich mag diesen Ansatz, weil er das Rett-Syndrom wirklich an dessen Wurzel bekämpft und nicht auf das Nachgelagerte zielt. Das Problem beim Rett-Syndrom ist eine MECP2-Mutation. Doch es gibt eine gesunde Kopie von MECP2 in jeder Zelle eines Mädchens mit dem Rett-Syndrom. Etwa die Hälfte dieser Zellen sind heruntergefahren, und wenn wir einen Weg finden, diese Gene wieder einzuschalten, können wir die Störung auf der Basis von Umkehrungsexperimenten behandeln und hoffentlich heilen. Dabei brauchen wir kein Gen einzusetzen, wie es in der Gentherapie nötig wäre. Es ist ja bereits da, wir müssen es nur einschalten. Im Zusammenhang mit dem Rett-Syndrom gibt es auch die Sorge, dass zu viel MeCP2 ebenfalls nicht gut ist, wie wir es beim MeCP2-Duplikationssyndrom beobachten können. Betroffene Kinder, die keine Mutation am MeCP2, sondern eine Extrakopie des Gens haben, leiden an einer ziemlich ernsten neurologischen Störung. Diese findet sich ironischerweise meistens bei Jungen und nicht bei Mädchen. Bei diesem Ansatz, d.h. der Aktivierung des stummen MeCP2, brauchen wir uns keine Sorgen um die Dosierung zu machen, und am Ende brauchen wir die Funktion von MeCP2 nicht unbedingt zu kennen, um es wieder einzuschalten. Selbst nach einigen Jahren Forschung ist die Funktion dieses Proteins noch nicht eindeutig zu beschreiben, doch mit diesem Ansatz brauchen wir das auch gar nicht. Ebenso wenig müssen wir uns um nachgelagerte Ziele bzw. Gene Gedanken machen. Entsprechend finanzieren wir heute vier Labore, die diesen Ansatz verfolgen. Jedes verwendet dabei ein anderes Analyseverfahren, andere molekulare Bibliotheken, andere Wirkstoffe, die getestet werden, und Ben wird uns darüber nähere Auskünfte geben.

Ich werde nur ein paar kurze Bemerkungen zu Michael Greens Projekt machen. Es handelt sich um ein neues Projekt, für das wir erst diese Woche eine Finanzierung eingerichtet haben. Bewilligt werden 750.000 USD für einen Zeitraum von drei Jahren. Green verfolgt insofern einen anderen Ansatz, als dass er beabsichtigt, das vollständige X-Chromosom einzuschalten, anstatt nur das stumme MeCP2. Dies ist ein wenig radikal und auch umstritten unter Forschern der X-Aktivierung, weil das Dogma lautet, dass wir das wirklich nicht tun wollen, dass es vielleicht eine sehr schlechte Sache ist.

Das Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das? 23. April 2013

Er verfügt jedoch über Daten, die vermuten lassen, dass es vielleicht nicht so schlecht ist, wie wir bisher angenommen haben, und dass eine Aktivierung des X-Chromosoms zu einem späteren Zeitpunkt der Entwicklung nicht bedenklich ist, wogegen dies während der Entwicklung oder der frühen Kindheit vielleicht der Fall ist. Hier können wir bisher also nicht sicher sein, und so handelt es sich um die Art Experiment, bei denen wir nichts wissen, bevor wir es versuchen. Deshalb waren wir bereit, einige Mittel zu investieren und zu sehen, ob sich eine Aktivierung des gesamten X-Chromosoms möglicherweise positiv auswirkt. Dies ist also ein neues Projekt.

Als nächstes wenden wir uns der Gentherapie zu, die bisher einen eher steinigen Weg gehen musste. Der erste Versuch mit Gentherapie fand 1990 statt und bisher gibt es in den USA keine Behandlungswege mit Gentherapie, die vom FDA zugelassen sind. Im Gegensatz dazu gab es eine in Europa zugelassenes Therapie, und aktuell gibt es eine weitere, die seit einigen Jahren in China zugelassen ist. Doch während der letzten Jahre wurden auf dem Gebiet bedeutende Fortschritte gemacht und wir haben allen Grund zum Optimismus. Auf der Abbildung sehen Sie eine Reihe verschiedener Labore [Adrian Bird, Universität Edinburgh; Gail Mandel, OHSU; Ron Crystal, Weill Cornell; Brian Kaspar, Nationwide Children’s; Steve Gray, UNC Chapel Hill; Stuart Cobb, Universität Glasgow; Jean-Christophe Roux, Inserm], die bezüglich des Rett-Syndroms an einem Gentherapie-Ansatz arbeiten. Das Konzept ist dabei relativ einfach: Wenn eine Mutation an einem Gen vorkommt, wird versucht, die gesunde Kopie dieses Gens in die Zellen zu bringen. Dies wird über einen so genannten Vektor erreicht, den wir uns wie ein trojanisches Pferd vorstellen können. Es gibt verschiedene Arten von Vektoren mit jeweils eigenem Profil bezüglich der Methode, wie sie in die Zellen gebracht werden und welche Art Zellen sie überhaupt zum Ziel haben. Im November hatten wir ein Meeting in Westchester County [NY], mit dem wir zum ersten Mal alle Gentherapeuten, die am Rett-Syndrom arbeiten, für ein paar Tage zusammenbringen konnten, um ihre Daten auszutauschen. Jedes Labor kommt zu anderen Ergebnissen. Ich denke zwar nicht, dass ein klinischer Versuch mit Gentherapie in greifbarer Nähe ist, sondern vielmehr, dass noch mehr Grundlagenforschung gebraucht wird, doch ich bin angesichts der bisherigen Daten überzeugt, dass wir möglicherweise einen realisierbaren Ansatz verfolgen.

Die nächste Folie zeigt Ihnen drei getrennte Ansätze, zu denen ich etwas sagen werde. Im Rahmen des ersten werden natürliche, d.h. normale Stufen von MeCP2, erhöht. Wie ich schon erwähnte, haben Mädchen mit dem Rett-Syndrom eine mosaikartige Verteilung von MeCP2, d.h. sie verfügen über eine normale Menge MeCP2 in einigen Zellen, und dann haben sie mutierte Zellen, was in den meisten Fällen vermutlich zu niedrigen MeCP2-Stufen in diesen führt. Huda Zoghbi, welche als Wissenschaftlerin Mutationen an MeCP2 als Ursache für das Rett-Syndrom identifiziert hat, wandte sich mit einem Projekt an uns, in dessen Rahmen sie der Frage nachgehen wollte, was passiert, wenn wir jene Zellen ankurbeln, in denen sich bereits die normale Menge befindet. Würde das vielleicht das gesamte Netzwerk wiederherstellen? Wir tasten also die mutierten Zellen nicht an, sondern erhöhen die Stufen der normalen Zellen. Die Studie läuft noch. Wenn dabei herauskommt, dass dieses Vorgehen nicht schädlich, sondern vorteilhaft ist, werden wir den zweiten Schritt in diesem Projekt gehen. Wir rastern dann, um Wirkstoffe zu entdecken, die die Proteinstufen für das Rett-Syndrom erhöhen, und gleichzeitig nach Wirkstoffen, die MeCP2-Stufen bei den Duplikationssyndromen heruntersetzen.

Durchlesewirkstoffe sind eine Klasse von Medikamenten für die Nonsense-Mutationen, und deswegen wollte ich zu Beginn jene Nonsense-Mutationen erläutern. Diese sind also für die Mutationen, die an dem X mit Stoppcodon zu Beginn der Entwicklung vorkommen. Es handelt sich um Wirkstoffe, die jenes Stoppcodon ausschalten und eigentlich eine Ersatzaminosäure einsetzen können. Es besteht die Möglichkeit, dass keine Aminosäure ersetzt wird, die dort sein sollte, sondern eine andere, was dann zu dem Ergebnis führen würde, dass es zu weniger schweren Symptomen kommt, als man sie mit dem Stoppcodon hätte.

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Dann haben wir pharmakologische Chaperone. Dabei handelt es sich um eine Medikamentenklasse, die auf Mutationen wirkt, welche zu Fehlfaltungen führen. Manchmal führt eine Mutation dazu, dass ein Protein, das eigentlich gefaltet sein sollte, ebendies nicht ausführen kann. So kommt es dann zu einer Fehlfaltung des Proteins. Pharmakologische Chaperone sind dafür gemacht, das Protein bei einer Neufaltung, die der natürlichen Form entspricht, zu unterstützen. Dies befindet sich für das Rett-Syndrom noch in einer Frühphase, doch es gab bereits einen Artikel, oder eigentlich mehrere, einer davon von Adrian Bird, die gezeigt haben, dass die geläufigste Mutation im Zusammenhang mit dem Rett-Syndrom, die so genannte T158M-Mutation, zu einem Fehlfaltungsproblem führt. Es könnte also nützlich sein, pharmakologische Chaperone zu finden, um das Protein neu zu falten und wieder in eine natürliche Form zu bringen. Hier müssten wir für einzelne Mutationen Forschung betreiben. Zunächst müssten wir testen, welche davon Fehlfaltungen verursachen und dann Wirkstoffe speziell für die jeweilige Mutation entwickeln. Im Gegensatz zu einigen anderen Ansätzen ist der gentherapeutische zur Aktivierung des stummen MECP2 viel generischer, dies würde für alle Mutationen funktionieren.

Die nächste Kategorie bilden die Modifikatorgene. Dies ist ein Projekt, das der RSRT schon eine Weile finanziert. Durchgeführt wird es im Labor von Monica Justice am Baylor College, sie ist Maus-Genetikerin. Das Projekt entstand während einer Brainstorming-Diskussion während einer Rett-Konferenz, die ich 2006 organisiert habe. Dort nahmen etwa 100 Personen teil, und ich versammelte gut zwei Dutzend davon bei einem frühmorgendlichen Treffen, so etwa um 6:30 Uhr, ein Meeting vor dem Meeting sozusagen. Ich hatte die Teilnehmer gebeten, mit Projekten vom Typ ‘vielversprechend/risikoreich’ zu kommen, welche aktuell nicht durchgeführt würden, das Forschungsgebiet aber vielleicht bereichern könnten. Sie dachten über ein paar Projekte nach, und was am Ende dabei herauskam, war ein Raster nach Modifikatorgenen. Dies wäre also ein Projekt an Mäusen, um Mutationen an Genen zu finden, welche die MeCP2-Mutationen weniger schwerwiegend sein lassen. Ich habe das vorhin am Beispiel der beiden Zwillinge erläutert. Der Kern dieses Projekts klang für mich wirklich nach der Nadel im Heuhaufen, als es mir erstmalig vorgestellt wurde, doch inzwischen stellt es sich immer mehr als machbar heraus und hat bereits erste Ergebnisse gebracht. Normalen männlichen Mäusen, also nicht männlichen Rett-Mäusen, wird ein Medikament verabreicht, das zu Mutationen in den Spermien führt. Dann werden diese Mäuse mit weiblichen Mäusen gepaart. Eine bestimmte Anzahl der Nachkommen erbt eine zufällige Mutation von dem Vatertier und das Fehlen von MeCP2 vom Muttertier. Dann schaut man nach allen Mäusen, die sich besser entwickeln als die normalen Rett-Mäuse. Nach Tausenden von Mäusen hat Monica Justice nun etwa 15% des Rasters bewältigt und fünf Modifikatoren identifiziert. Einer davon befindet sich auf einem Übertragungsweg, über den wir bereits eine Menge wissen und für den auch Medikamente existieren. Diese Medikamente wurden erfolgreich an den Mäusen getestet. Es gibt also einen wirklichen Nachweis, dass dies funktionieren könnte. Wir haben ihr soeben eine Finanzierung ermöglicht, die eine Fortsetzung des Modifikatorenrasters bis zu ca. 50% erlaubt. Das wird sie innerhalb von zwei Jahren schaffen können. Die Kosten für die Sequenzierung und Auffindung dieser Modifikatoren sinken, und so werden wir das Projekt bei der 50%-Marke neu bewerten und gegebenenfalls die nächsten 50% finanzieren. Wir hoffen, auf diese Weise in etwa drei Jahren eine Liste aller Modifikatoren zu haben, zumindest für die existierenden Mäuse. Dann können wir diese Liste priorisieren und nach Genen suchen, die sich auf Wegen befinden, über die wir etwas wissen, und für die Medikamente existieren. Das könnte dann ziemlich schnell zu klinischen Versuchen führen, vorausgesetzt, dass es bereits FDA-zugelassene Wirkstoffe gibt. Was mir an diesem Ansatz gefällt, ist die Unvoreingenommenheit und die Aussicht auf ein besseres Verständnis der Funktionsweise von MECP2 und der vielen Wirkungswege, an denen es beteiligt ist. Einige der Modifikatoren, die bisher identifiziert wurden, wären sonst niemals Modifikatoren, von denen wir uns vorstellen könnten, dass sie mit MeCP2 interagieren.

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Der nächste Punkt ist sozusagen alles Andere, nachgelagerte Ziele: Hier handelt es sich um Wirkstoffe, von denen wir glauben, dass sie Symptome lindern könnten.
Sie führen vielleicht nicht zu Heilung des Rett-Syndroms, aber sicher zu einer Linderung einiger Symptome: Atmung, Krämpfe, Bewegungsprobleme. IGF-1 gehört beispielsweise zu dieser Kategorie, der von Neuren entwickelte Wirkstoff (der Versuch, der momentan am Baylor College gestartet wird). All die Arbeiten, von denen Sie hören, wie etwa das Ketamin, der Wirkstoff, der in dem Artikel von David Katz besprochen wird, so dass kürzlich gezeigt wurde, dass ein Anästhetikum vielleicht hilft. Auch das fällt in diese Kategorie. Hier müsste man also Tests am Tiermodell vornehmen, oder, wenn die Funktionsweise schon bekannt und der Wirkstoff bereits mit einem sicheren Profil vom FDA zugelassen ist, könnte er direkt Kindern in einer kleinen klinischen Studie verabreicht werden.

Ich würde nun gern einen kurzen Moment über einige Herausforderungen sprechen, die Studien an Mäusen mit sich bringen, und über einige Dinge, die Sie im Hinterkopf haben sollten, wenn Sie wissenschaftliche Artikel oder Pressemitteilungen über solche Artikel lesen. Eins dieser Dinge, dessen wir uns bewusst sein sollten, ist die Frage, ob die jeweilige Studie die Symptome umkehren wollte. Das bedeutet: Wurde symptomatischen Mäusen ein Wirkstoff oder eine Behandlung verabreicht, woraufhin die Symptome verschwanden? Oder handelt es sich um etwas, das das Auftreten der Symptome verhindert? Wenn Sie also einen Artikel oder eine Pressemitteilung darüber lesen, und dort ist von zwei bis drei Wochen alten Mäusen die Rede, handelt es sich um Mäuse im Stadium vor den Symptomen. Hier hat man also das Auftreten von Symptomen verhindert oder zumindest verlangsamt, und das ist ein bedeutender Unterschied gegenüber Mäusen, die bereits Symptome haben, und wo man versucht, diese zu beheben.

Sie werden, wenn Sie mit der Rett-Literatur vertraut sind, ebenfalls bemerken, dass die meisten Experimente an männlichen Mäusen durchgeführt werden, nicht an weiblichen. Dafür gibt es einen einfachen Grund. Männliche Mäuse entwickeln früher Symptome, etwa mit vier bis sechs Wochen, wogegen weibliche Mäuse erst mit ungefähr sechs Monaten Symptome zeigen. Bei den männlichen Mäusen sind die Symptome außerdem schwerwiegender und die Tiere sterben. Die weiblichen Mäuse haben dagegen eine normale Lebensdauer und ihre Symptome sind milder. Aus der Perspektive der Kosten und einer Vereinfachung der Verbesserungen ist es günstiger, Experimente an männlichen Mäusen vorzunehmen. Entsprechend halten sich die meisten Wissenschaftler an die männlichen Mäuse, und einige testen das, was hier funktioniert hat, dann an weiblichen Mäusen. Ich werde oft nach diesen Dingen gefragt und deshalb hielt ich es für sinnvoll, dieses Thema hier anzusprechen.

Die andere Sache, von der ich glaube, dass sie generell sehr viel Aufmerksamkeit in der Literatur bekommen hat, ist die Wichtigkeit der Durchführung wirklich rigoroser Studien. Dieser Gedanke findet sich nur in der Rett-Literatur. Es wird also eine statistische Stärke gebraucht (d.h. genügend Mäuse, um Unterschiede entdecken zu können). Außerdem sollten die Forscher die Tests blind und zufällig durchführen und es sollte viel Sorgfalt walten. Dann muss die Arbeit von einer unabhängigen Stelle bestätigt werden, um ihren Wert einzuschätzen. Über diese Dinge sollten wir uns im Klaren sein.

Ich würde hier gern eine Folie auflegen, die zeigt, wie die Zeitspanne bei einer Wirkstoffentwicklung aussieht. Wenn Sie wirklich ganz von vorn beginnen, brauchen Sie normalerweise fünf bis zehn Jahre Grundlagenforschung. Erst dann kommt es zu vorklinischen Tests, d.h. an Mäusen. Wann immer Sie auf den Begriff ‘vorklinisch’ stoßen, bedeutet das ‘Arbeit an Mäusen oder anderen Tieren’. Dann beginnt die Phase I, die normalerweise nur der Sicherheit dient, nicht der Effektivität. Man schaut auch noch nicht, ob ein Wirkstoff wirklich hilft, sondern stellt nur sicher, dass er nicht toxisch ist. Dann tritt man in Phase II ein, die mit einer kleinen Anzahl Patienten durchgeführt wird, und hier werden dann Effektivität und Sicherheit überprüft. Schließlich beginnt die etwas umfangreichere Phase III, wo die Effektivität an einer größeren Personengruppe getestet wird. Wir müssen grundsätzlich nicht bei jedem Behandlungsansatz von vorn anfangen. Wenn Ben Philpots Projekt beispielsweise einen Wirkstoff hervorbringt, der MeCP2 aktivieren kann, und wenn dies ein FDA-zugelassener Wirkstoff ist, werden wir nicht von vorn beginnen müssen, sondern möglicherweise in der Lage

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sein, in Phase II einzusteigen. Wenn es ein Medikament wie das von Neuren gibt, oder IGF-1, oder Ketamin beispielsweise, können wir in Phase II anfangen, wir fangen also nicht unbedingt von vorn an. Die Entwicklung eines Wirkstoffs für eine spezifische Mutation würde länger dauern. Wenn mich also Menschen fragen, wie lange es dauern wird, bis wir Rett heilen können; das kommt darauf an. Ich wünschte, ich hätte eine genaue Antwort darauf, aber die habe ich nicht. Es kommt, wie gesagt, darauf an, und es wird nicht nur eine Antwort sein, nichts passt für alles.

Dies sind die klinischen Versuche, die im Moment gemacht werden. Ich unterteile sie in akademische Programme und industrielle Programme. Auf dem industriellen Gebiet startet nun ein Versuch in Italien mit einem Wirkstoff von Edison Pharmaceuticals. EPI-743 ist ein Wirkstoff, der für mitochondriale Störungen verwendet wird und der hoffentlich etwas von dem oxidativen Stress behandelt, den wir bei Rett beobachten. Dann ist da noch der Wirkstoff von Neuren, der jetzt am Baylor College getestet wird. Er ist dem IGF-1 sehr ähnlich. Es handelt sich um einen oral zu verabreichenden Wirkstoff anstelle eines zu injizierenden, und er passiert die Blut/Hirn-Schranke vermutlich besser als IGF-1. Es handelt sich hier um eine offene Studie an zehn Kindern bzw. Erwachsenen mit dem Rett-Syndrom, die gegenwärtig gesucht werden. Dann haben wir ein paar akademische Programme. Eins davon ist das IGF-1 Experiment in Boston, das andere für Dextromethorphan am Kennedy Krieger, John Hopkins. Und dann gibt es noch eins, dem der RSRT soeben die Mittel zugesagt hat. Hier geht es um einen Wirkstoff namens Copaxon, das bei MS zum Einsatz kommt, und die Annahme hier ist, dass es den BDNF erhöht. BDNF ist ein Wachstumsfaktor, der nach unseren Erkenntnissen bei den Mäusen mit dem Rett-Syndrom defizitär ist. Es gibt eine Reihe Studien, die gezeigt haben, dass es die Symptome lindern kann, wenn wir die Stufen des BDNF erhöhen. Dieser Versuch wird sechs Monate lang mit anfangs zehn Kindern durchgeführt, um zu sehen, ob der Wirkstoff hilft. Wenn dem so ist, gehen wir zu einem größeren Versuch über. [Frage aus dem Publikum] Wird das von Sasha Djukic durchgeführt? Ja, es findet in Montefiore statt. Wir finanzieren noch ein weiteres in Israel, auch mit einer kleinen Anzahl Kinder. So können wir die Dinge direkt unabhängig einschätzen und bestätigen. Wir warten noch auf ein paar Zulassungen durch das IRB, was aber nicht mehr lange dauern kann.

Daher möchte ich mit der Bemerkung schließen, dass wir in eine goldene Ära für seltene Krankheiten eintreten. Typischerweise denken wir, dass das Rett-Syndrom selten ist; nicht so viele Kinder sind betroffen, und so kann die Industrie nicht allzu viel Geld verdienen. Wie kommen wir also jemals an einen Wirkstoff gegen das Rett-Syndrom? Nun, eigentlich interessieren sich die Pharmafirmen, die sich bisher eher mit Massenmedikamenten wie Viagra, Prozac und Statinen beschäftigt haben, immer mehr für seltene Krankheiten. Jedes großes Pharmaunternehmen hat jetzt eine Abteilung für seltene Krankheiten. Dafür gibt es verschiedene Gründe. Einer ist, dass sie einem Nachschubproblem gegenüberstehen. Bei einer Reihe der Massenmedikamente laufen die Patente demnächst ab, was bedeutet, dass die Medikamentenhersteller eine große Einnahmequelle verlieren und nach anderen Dingen suchen, die jenen Einkommensfluss ausgleichen. Es gibt bei den seltenen Krankheiten noch eine ganze Menge ungedeckten Bedarfs.

• Normalerweise gibt es auf diesem Gebiet nicht allzu viel Wettbewerb, und hinzu kommen einige Vergünstigungen. Arzneimittel für seltene Leiden erhalten einen längeren Patentschutz.

• Klinische Studien für seltene Krankheiten sind erheblich günstiger als für Statine, man muss also weniger Geld ausgeben.

• Es könnte auch einfacher sein, Patienten zu finden, weil Betroffene normalerweise eher zu klinischen Versuchen bereit sind.

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• Zulassungen durch das FDA gehen schneller.

• Der Preis kann leicht berechnet werden, weil man für eine kleinere Anzahl Betroffener höhere Preise veranschlagt.

Seltene Leiden sind also ein Gebiet, das im Moment eigentlich sehr viel versprechend für die Industrie ist, und ich denke, das verschafft uns eine großartige Möglichkeit. In den letzten sechs bis neun Monaten hatte ich mehr Gespräche mit der Industrie, als in den vierzehn Jahren zuvor zustande gekommen sind.

Rett hat einige Schlüsselvorteile: Es ist eine Störung an einem einzelnen Gen, wir haben wirklich gute Tiermodelle, es gibt keine Neurodegeneration und eine Umkehrung ist möglich, zumindest bei Mäusen, sogar wenn sich das Leiden bereits in einer späteren Phase befindet. Es gibt also eine Reihe Vorteile, was für die Industrie interessant ist. Im Moment ist man noch nicht bereit, das eigene Geld in Programme gegen Rett zu investieren, doch das wird sich hoffentlich ändern. Die Rolle von Organisationen wie dem RSRT ist meiner Ansicht nach, diese Programme zu pflegen und voranzutreiben, bis die Pharmafirmen soweit sind, mit uns zusammen zu arbeiten; wir müssen eigentlich Risiken abbauen. Die Firmen wollen zu Beginn keine hohen Risiken eingehen, wenn wir aber investieren und die Forschung vorantreiben können, bis sie sich sicherer fühlen, werden sie einsteigen. Sie können viel mehr Geld einbringen, aber wir müssen ihnen die Sicherheit geben, dass sie kein zu hohes Risiko eingehen. Hier liegt jetzt also unsere Funktion.

Haben Sie Fragen?

[aus dem Publikum] Nur eine weitere Frage. Sagten Sie, dass Modifikatorgene auf alle Mutationen zielen, oder betreffen sie genau einen Typ Mutation gegenüber einem anderen?

Das ist eine gute Frage, und ich denke, wir wissen das nicht genau. Ich nehme aber an, dass sie eine breitere Wirkung haben, nicht spezifisch für eine Mutation.

[aus dem Publikum] Dies ist vielleicht eine etwas unrealistische Frage, weil es verschiedene Verfahren gibt – aber was passiert, wenn es zu verschiedenen Zeiten verschiedene Lösungen gibt? Könnten Sie dann, während Sie vielleicht eine Behandlungsstrategie mit Modifikatorgenen verfolgen, einer anderen Behandlungsweise zustimmen, zum Beispiel mit …

Wir können natürlich nicht zur gleichen Zeit verschiedene klinische Studien durchführen. Jeder klinische Versuch hat seine eigenen Kriterien. Bei dem einen müssen Sie vielleicht für X Monate ohne Behandlung bleiben, oder ein Jahr lang, nachdem Sie an dem Versuch teilgenommen haben. Wenn man einen klinischen Versuch durchführen möchte, muss sicher sein, dass die vorgeschlagene Behandlung wirklich Vorteile bringt. Andere Gründe reichen nicht aus.

[aus dem Publikum] Denken Sie, dass Ärzte und Wissenschaftler über eine Kombination verschiedener Behandlungsweisen nachdenken?

Ja, ich glaube absolut, dass es eine Kombination geben könnte. Ich stelle mir zum Beispiel die Situation vor, wo wir einen Wirkstoff finden, der das stumme MECP2 in einer bestimmten Anzahl Zellen einschalten kann – dabei treffen wir vielleicht nicht jede Zelle. Beim Rett-Syndrom muss man zwar eine ziemliche Anzahl Zellen treffen, doch wenn wir das vielleicht mit einer gentherapeutischen Behandlung, einer Tiefenhirnstimulation, einer Knochenmarktransplantation oder etwas anderem kombinieren könnten, wäre das ein Kombinationsansatz. Idealerweise passiert das nicht. Idealerweise werden wir eine Methode finden, die funktioniert, aber vielleicht kommt es anders. Besonders, wenn Sie sich die nachgelagerten Gene anschauen und nach verschiedenen Wirkstoffen suchen, die unterschiedlich arbeiten, kommt es vielleicht zu einem Kombinationsansatz.

[aus dem Publikum] Mir ist aufgefallen, dass Sie nicht auf die Knochenmarktransplantation eingegangen sind.

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Wie die meisten von Ihnen wissen, haben wir Bestätigungsstudien finanziert. Dabei wird in anderen Laboren der gleiche Versuch gemacht, um die Ergebnisse einzuschätzen, und das ist noch nicht beendet. Ich kann also nicht viel dazu sagen, bevor das erledigt ist. Wir warten auch immer noch auf die Daten bezüglich einer Umkehrung an weiblichen Tieren. Liegt also eine Situation vor, in der man früh eingreifen und das Auftreten von Symptomen stoppen muss, oder kann man später eingreifen und einige Symptome lindern? Auch das ist noch nicht abgeschlossen.

[aus dem Publikum] Würde man das als Gentherapie betrachten?

Nein.

[aus dem Publikum] Worunter fällt das dann?

Es fällt unter Nachgelagertes. Es handelt sich nicht um einen Wirkstoff, sondern um eine Vorgehensweise. Was ebenfalls unter Verfahrensweisen fällt, ist die Tiefenhirnstimulation. Dieses Verfahren wird im Zusammenhang mit Parkinson und Depressionen untersucht. Hier werden Elektroden in das Gehirn eingesetzt und auf diese Weise wird eine Stimulation erreicht. Es wird gegenwärtig auch an Rett-Mäusen getestet, hier könnten wir also einen Kombinationsansatz finden.

Gut, schließlich möchte ich Ihnen allen für Ihr Erscheinen danken. Vielen Dank an die Simons-Stiftung und vielen Dank an die Menschen, die hart arbeiten, um Geld aufzutreiben, damit das hier möglich ist. Danke an die verschiedenen Organisationen, die mit uns zusammen arbeiten, an die Rett Syndrome Research & Treatment Foundation in Israel, den Rett Syndrome Research Trust UK, an Girl Power 2 Cure, an die Kate Foundation, an unsere Treuhänder, Leute, die Geld für uns sammeln und von denen viele heute hier mit uns zusammensitzen: Ohne Sie könnten wir all dies nicht tun und dafür danken wir ganz herzlich.

Implikationen für Immunzellen im Hirn durch Rett-Syndrom-Studie

Von Jim Schnabel
18. April 2012
Das Rett-Syndrom, ein genetisch bedingtes Leiden, das ernsthaftes geistiges Retardieren hervorruft, war lange ein seltenes und trauriges Rätsel für die Wissenschaft—doch es ist ein Rätsel von größerer Wichtigkeit, als seine kleine Gruppe von Betroffenen (~15.000 in den USA) vermuten ließe. Das Syndrom äußert sich durch einen plötzlichen Rückgang in der normalen Entwicklung, wenn ein Kind zwischen 6 und 18 Monate alt ist. Zu diesem Rückgang gehören bemerkenswerterweise Autismus-ähnliche Merkmale wie Sprachverlust und sozialer Rückzug. Forscher, die Rett untersuchen, hoffen, dass sie mit darüber gewonnenem Verständnis eventuell auch mehr über Autismus und möglicherweise sogar weitere Verhaltensstörungen herausfinden. Dies macht einen neuen Bericht, der am 18. März in der Online-Ausgabe von Nature erschien, besonders interessant: Junge Mäuse, die den genetischen Defekt von Rett haben und normalerweise eine Rett-ähnliche Störung entwickeln, waren weitgehend geschützt durch eine Knochenmarktransplantation, die gesunde Immunzellen in ihr Hirn brachte.
„Von klinischen Tests sind wir weit entfernt, aber die Ergebnisse der Marktransplantation bei diesen Mäusen waren phantastisch“, sagt Jonathan Kipnis, außerordentlicher Professor für Neuroimmunologie an der Universität Virginia und federführend bei diesem Bericht.
Ersatz von Mikroglia
Das Rett-Syndrom wird üblicherweise durch spontane Mutationen des Gens MeCP2 in der DNA von Spermazellen verursacht. Dieses Gen ist im Normalfall hoch exprimiert in Hirnzellen. Es befindet sich auf dem X-Chromosom, und Jungen, die nur über ein X-Chromosom verfügen, überleben selten länger nach der Geburt, wenn ihr Mecp2-Gen beschädigt ist. Mädchen haben zwei X-Chromosomen, von denen nur eins in jeder Zelle aktiv ist, so dass nur ungefähr die Hälfte der Hirnzellen von Mädchen mit Rett-Syndrom aktive, funktionierende Kopien von Mecp2 besitzen. Diese Mädchen entwickeln sich zunächst normal, doch zwischen dem sechsten und achtzehnten Lebensmonat kommt es zu Regressionen, die sich autismus-ähnlich gestalten und mit Atemschwierigkeiten, Lernschwierigkeiten, motorischen Abnormitäten und Krämpfen einhergehen. Diese Anzeichen stabilisieren sich nach einigen Jahren, und Mädchen mit Rett leben gewöhnlich bis zum Alter von 50 Jahren und mehr, sind aber ernsthaft eingeschränkt und können oft weder sprechen noch gehen—und tatsächlich gibt es keine wirksame Behandlung für ihren Zustand.
Das Mecp2-Gen kodiert das MECP2-Protein, welches gemeinhin eine große ‚epigenetische’ Rolle spielt, indem es einige Gene abgeschaltet und andere eingeschaltet hält. Wissenschaftler verstehen allerdings noch immer nicht, wie ein Verlust der MECP2-Funktion zu den vielfältigen Problemen des Rett-Syndroms führt. Bei Mausmodellen für Rett (typischerweise durch das Abschalten beider Mecp2-Gene gezüchtet) kommt es durch das Hinzufügen einer gesunden Version von Mecp2 zu reifen Nervenzellen zu einer Umkehrung der meisten Krankheitsanzeichen. Darüber hinaus haben kürzlich durchgeführte Studien den Gedanken nahe gelegt, dass die Mecp2-Mutation ihre Auswirkungen teilweise über unterstützende Zellen im Hirn erreicht. Zu diesen Zellen zählen Astrozyten und Mikroglia.
Für die neue Studie wollten Kipnis und sein Team herausfinden, was passiert, wenn sie nur die Mikroglia im Hirn von Rett-Mäusen entfernen und sie durch gesunde, nicht mutierte Mikroglia ersetzen. Um dies zu tun, verabreichten sie den Mäusen eine Strahlendosis, die nahezu alle Immunzellen abtötet (diese Zellen sind empfindlicher für Strahlung, weil sie sich relativ schnell teilen). Dann taten sie, was Ärzte oft bei Leukämiepatienten durchführen: Sie gaben den Mäusen durch die Transplantation von Knochenmark von nah verwandten, aber gesunden Mäusen ein neues Immunsystem. Mikroglia sind Immunzellen, die aus dem Knochenmark stammen und von dort ins Hirn wandern, wenn sie heranreifen.
Zu Kipnis’ Überraschung entwickelten sich die Rett-Mäuse fast normal, nachdem sie auf diesem Weg Mikroglia erhalten hatten. Ihre Nervenzellen und Astrozyten enthielten die Rett-Mutation weiterhin, doch mit den gesunden, nicht mutierten Mikroglia erreichten sie eine fast normale Lebensspanne, nahezu normales Gewicht, Verhalten und andere Anzeichen. Sogar ohne eine Transplantation erlaubte die Wiederherstellung des Mecp2-Gens nur bei den Mikroglia der Mäuse eine teilweise Erholung. Im Gegensatz dazu konnten neue Mikroglia aus der Transplantation nicht in ausreichender Zahl ins Gehirn gelangen, wenn die Gehirne der Rett-Mäuse mit Blei abgeschirmt wurden, so dass die kranken Mikroglia nicht durch die Strahlung abstarben. Entsprechend entwickelten die Mäuse ihre üblichen Rett-Anzeichen.
„Es ist faszinierend, dass diese Mäuse so lange lebten”, sagte Kamal Gadalla, ein Rett-Wissenschaftler an der Universität Glasgow, der einen kürzlich erschienenen Artikel über die Krankheit hauptsächlich verfasst hat. „Das ist ziemlich viel versprechend.“
Die Ergebnisse der Transplantation sind zusammen mit Ergebnissen einer 2011durchgeführten Studie zu Mecp2–Gen-Ersetzung in Astrozyten „sehr überraschend und sie fordern bisherige Überzeugungen auf dem Gebiet heraus“, sagt Steven Gray, ein Rett-Gentherapieforscher von der Universität North Carolina.
Kipnis’ Studie wurde vom Rett Syndrome Research Trust in Fairfield, Connecticut, finanziert. Monica Coenraads, Mitbegründerin des Trusts und geschäftsführende Direktorin, zitierte den Fall eines Mädchens mit Rett, das nach einer Knochenmarktransplantation wegen Leukämie einige Kommunikationsfähigkeiten zurück erlangte—obwohl, wie sie ebenfalls sagte, das Mädchen später an der Leukämie verstarb. „Das ist die einzige Anekdote dieser Art, von der ich weiß, aber nun, da der Artikel veröffentlicht ist, hoffe ich, dass wir von anderen Fällen hören, bei denen eine Knochenmarktransplantation zu Verbesserungen bei einer Rett-Patientin geführt hat“, sagt Coenraads.
Behandlungsmöglichkeiten
Ein Abtöten der Immunzellenpopulation durch Strahlung und ihre Wiederherstellung durch eine Knochenmarktransplantation ist ein möglicherweise zu risikoreiches Verfahren für Kinder, die vom Rett-Syndrom betroffen sind. Da sich aber die Eltern dieser Kinder sehr genau darüber im Klaren sind, dass es keine Behandlungsmöglichkeit für die nahe Zukunft gibt, hofft Coenraads, dass Wissenschaftler in der Lage sein werden, sicherere Wege zu finden, um Mikroglia von Knochenmarkspendern in angemessener Zahl in die Gehirne von Rett-Patienten zu bringen, wenn Kipnis’ Ergebnisse durch andere Labore bestätigt werden können. Sie hält fest: „Knochenmarktransplantationen werden inzwischen bei einer langen Liste von Krankheiten eingesetzt.“
Alternativ könnten Forscher die vorhandenen Mikroglia bei Rett-Kindern durch Gentherapie anvisieren, so wie das Team von Kipnis es in seiner Studie getan hat. Bisher sahen sich die Versuche, das Rett-Syndrom mit Gentherapien, die Mecp2 an alle Hirnzellen verteilen, zwei großen Herausforderungen gegenüber. Die eine ist, dass die Expressionsstufe von Mecp2 innerhalb eines engen Rahmens gehalten werden muss; eine Gentherapie, die eine ungewöhnlich hohe Mecp2-Expression in Nervenzellen hervorruft, könnte toxisch auf das Hirn des Patienten wirken. „Bisher ist nicht klar, wie wenig wirklich genug ist, und wie viel zu viel“, sagt Gray.
Die andere Herausforderung ist, dass Gentherapien, die normalerweise Viren einsetzen, um therapeutische Gene in Zellen zu transportieren, bisher nicht sehr effizient arbeiten. Beide Herausforderungen könnten überwunden werden, indem man die Gentherapie auf Mikroglia anstatt auf Hirnzellen richtet. „Ich persönlich mag die Idee, Glia anstelle von Neuronen zu nutzen, weil es für die Glia nicht so bedrohlich ist wie für die Hirnzellen, wenn wirklich etwas schief geht“, sagt Gadalla. Es gibt darüber hinaus einige Hinweise darauf, dass Gentherapievektoren ihre Ladung effizienter an nicht-neuronale Zellen wie Glia liefern können als an Nervenzellen. „Vielleicht muss man nicht alles anvisieren, um mit Gentherapie einen therapeutischen Effekt zu erzielen“, sagt Gray.
Andere mögliche Strategien umfassen den Einsatz von Medikamenten, welche die Aktivität von gesunden Mecp2-Kopien in Hirnzellen verstärken.
Es ist nicht absolut klar, warum die transplantierten Mikrogliazellen in Kipnis’ Studie so starke Auswirkungen beim Schutz gegen Rett-Symptome hatten, aber Kipnis vermutet, dass dies mit der Arbeit der Mikrogliazellen als Blocker und Verwerter von zufälligen Ablagerungen im Hirngewebe zusammenhängt. Durch Rett mutierte Mikroglia in der Laborschale zeigten eine geschwächte Fähigkeit zum Blocken von Ablagerungen (‘Phagozytose’); und als das Team von Kipnis ein Medikament verwendete, um die Phagozytose der Mikroglia im Hirn der Empfängermäuse einer Transplantation zu schwächen, verloren die Mäuse große Teile des Schutzeffekts durch die Transplantation und entwickelten ihre bekannte Rett-ähnliche Verfassung. „Wenn dass Hirn beim Rett-Syndrom die Zellablagerungen nicht lösen kann, hat es nicht nur kranke Nervenzellen, sondern auch eine verschlechterte Unterstützungsumgebung um diese Nervenzellen herum“, sagt Kipnis. „Wenn wir diese Unterstützung wiederherstellen können, können die kranken Nervenzellen vielleicht mit höherer Kapazität funktionieren.“ Entsprechend ist eine weitere Behandlungsstrategie das Auffinden von medikamentösen Wirkstoffen, welche die Intensität der Phagozytose in Mikroglia verstärken können. Kipnis untersucht diese Möglichkeit jetzt.
Implikationen für andere Krankheiten
Normalerweise sind Forscher bei Schlussfolgerungen auf der Basis einer kleinen Studie an Mäusen sehr vorsichtig, aber Kipnis’ Ergebnisse stützen weitere Beweise, dass Mikroglia eine entscheidende Rolle bei Störungen der Kognition und des Verhaltens spielen. Alzheimer-Forscher wissen seit einigen Jahren, dass Mikroglia insofern am Schutz vor der Krankheit beteiligt sind, indem sie Amyloid-beta-Proteinaggregate entfernen. Wissenschaftler der Universität Utah berichteten 2010, dass eine Verabreichung von gesunden Mikroglia über eine Knochenmarktransplantation bei Mäusen eine genetisch bedingte Disposition, die sich in übermäßiger Pflege und dem Ausreißen von Haaren äußert und der Zwangsneurose beim Menschen ähnelt, heilte Es gibt ebenfalls vermehrt Beweise dafür, dass eine Gehirnentzündung—die Aktivierung von Mikroglia einschließt—die Produktion von neuen Nervenzellen des Hippocampus stoppen und zu Symptomen von Depression beitragen kann.
Ein gestörtes Neuroimmunsystem könnte auch zu einigen Fällen von Autismus beitragen, und Kipnis hofft jetzt herauszufinden, ob der Verlust der Phagozytose ebenfalls für Störungen im Autismusspektrum relevant ist. „Wenn wir an Mäusen zeigen können, dass wir durch das Entfernen der Phagozytoseaktivität bei Mikroglia eins der autistischen Syndrome imitieren können, würde das meiner Ansicht nach das gesamte Gebiet verändern“, sagt er. „Wir sind weit davon entfernt, aber genau dort wollen wir hin.“