Roadmap to a Cure

Dreijähriger strategischer Forschungsplan: Der Fahrplan zur Heilung

Mitteilung des Vorstands RSRT

Wenn Sie dies hier lesen, wissen Sie, was das Rett-Syndrom ist. Sie wissen, dass es sich um eine ernsthafte neurologische Störung handelt, die bei 350.000 Mädchen und Frauen auftritt. Sie wissen, dass die Diagnose schrecklich für eine Familie ist und dass sich Mädchen während der frühen Kleinkindphase normal entwickeln, bevor sie Rückschritte machen und die Fähigkeit zu laufen und zu sprechen für den Rest ihres Lebens wieder verlieren. Es folgen eine Reihe körperlich und geistig schmerzhafter Symptome – Krampfanfälle, Skoliose, Verdauungsbeschwerden. Es ist eine grausame Krankheit, die die Mädchen verschwinden lässt und sie in ihrem Körper genau in dem Moment einsperrt, in dem sie ein Gefühl für ihr Selbst, für die Welt um sie herum und für ihre Hoffnungen und Träume entwickeln. Es ist nicht einfach, sich alle die Symptome von Autismus, Parkinson, zerebraler Lähmung, Epilepsie und Angststörungen in einem kleinen Mädchen vorzustellen. Doch dies ist es, womit die Mädchen und Frauen, die an Rett erkrankt sind, zu leben haben. Der Rett Syndrome Research Trust wurde aus der Überzeugung heraus gegründet, dass ein Weg gefunden werden muss, um diese tapferen Mädchen und Frauen aus dem Gefängnis des Rett-Syndroms zu befreien.

Unser Ziel ist ehrgeizig und möglicherweise historisch: Rett soll die erste neurologische Störung sein, für die es eine Heilung gibt. Wir haben jeden Grund, an die Erreichbarkeit dieses Ziels zu glauben. Die Ursache von Rett ist bekannt – eine zufällige Mutation an einem einzigen Gen – die für die Forschung ein Ziel darstellt und die Krankheit von anderen neurologischen Störungen unterscheidet. Außerdem wurde anhand von Tiermodellen nachgewiesen, dass Rett heilbar ist.

Während der letzten acht Jahre hat der RSRT 36 Millionen USD investiert, um die Forschung in Richtung unseres Ziels voranzutreiben. Das gesamte Geld wurde von Privatpersonen und aus privaten Vermögen aufgebracht. Eine ganze Reihe von Projekten mussten strategisch verfolgt werden, um an einen Punkt zu gelangen, an dem wir die Ansätze vorziehen können, die größte Aussichten haben, einen Behandlungsweg zu finden. Die Grundlagenforschung über Rett musste verstärkt, Tiermodelle entwickelt und zahlreiche Strategien bewertet werden. Heute, mit erweiterten Kenntnissen in allen diesen Bereichen, haben wir eine neue Phase in der Rett-Forschung erreicht.

Im Jahr 2017 wird der RSRT einen dreijährigen, mit 33 Millionen USD finanzierten Plan zur Transformationsforschung angehen, der den Titel Fahrplan zur Heilung trägt. Dieser Plan umfasst die folgenden Aktionsgebiete: Heilen, Behandeln, Ermöglichen und Lernen.

HEILEN – 13 Millionen USD für die Finanzierung benötigt

Im Kern stützt sich der Plan auf vier vorrangige Ansätze, die darauf abzielen, das Rett-Syndrom zu heilen, indem die tiefer liegenden Ursachen der Störung repariert werden. Diese vier Ansätze befinden sich auf dem neuesten Stand der medizinischen Forschung.

– Gentherapie:

Während der letzten drei Jahre hat das Gentherapiekonsortium des RSRT sehr vielversprechende Fortschritte gemacht. Das Konsortium hat eine Gentherapie entwickelt, die bei Tiermodellen wirksam ist und gut angenommen wird. Unser Ziel ist es, die vorklinischen Tests abzuschließen, die zur Bewerbung um eine Begutachtung eines neuen Medikaments durch die nationale Gesundheitsbehörde und zur Aufnahme eines klinischen Versuchs der Phase I erforderlich sind. Wir müssen diesen vielversprechenden Schwung der so weit entwickelten Gentherapie weiter verfolgen und unseren Ansatz wegen der Entwicklung neu aufgelegter Verfahrensweisen verfeinern. Die Gentherapie bietet vielleicht den vielversprechendsten und spannendsten Weg, das Rett-Syndrom umzukehren oder zu heilen.

– Reaktivierung des X-Chromosoms:

Bei von Rett betroffenen Mädchen und Frauen befindet sich das defekte Gen, welches die Krankheit verursacht, auf dem aktiven X- Chromosom. Das schlafende X-Chromosom enthält jedoch eine gesunde Kopie desselben Gens. Wenn die Wissenschaft einen Wirkstoff entdecken würde, der das schlafende, gesunde X-Chromosom „einschaltet“, könnte dies Rett umkehren. Der RSRT hat vor acht Jahren damit begonnen, diesen Ansatz einzuführen. Inzwischen wurde eine Menge neuer Erkenntnisse gewonnen. Dieser Ansatz, der zunächst nur in einem einzelnen Labor verfolgt wurde, beschäftigt inzwischen ein Konsortium von sieben Laboren. Über die nächsten drei Jahre werden sie bahnbrechende Entdeckungen weiter verfolgen und potenzielle Medikamente beurteilen, um vorklinische Tests auf den Weg zu bringen, die später zu klinischen Versuchen führen könnten.

– Proteinersatz:

Die Wurzel des Problems beim Rett-Syndrom ist die unzureichende Stufe eines spezifischen Proteins im Gehirn. Der RSRT arbeitet hier mit einem Labor der Biotechnologie zusammen, das eine Methode entwickelt hat, um den aktiven Transport von Proteinen in das Gehirn zu ermöglichen. Der nächste Schritt ist hier, diesen Ansatz am Tiermodell zu testen.

– Umschreiben der RNA:

Das Rett-Syndrom wird durch Mutationen an einem Gen mit dem Namen MECP2 ausgelöst. Die genetische Mutation wird auf eine abnorme RNA übertragen und dann in ein dysfunktionales Protein übersetzt. Zusätzlich zu einem Anvisieren der DNA-Stufe durch Gentherapie oder der Proteinstufe, wäre ein alternativer Ansatz das Anvisieren der RNA. Spliceosome-Mediated RNA Trans- Splicing (SMaRT) ist eine Technologie, die es ermöglicht, dass eine Mutation ausgesondert und repariert wird, bevor die RNA in ein Protein übersetzt wird. In den kommenden drei Jahren werden wir die Genauigkeit und Effizienz bei der Umschreibung von RNA in Nervenzellen verbessern und optimale Anwendungsweisen dieses vielversprechenden Ansatzes zum Vorschein bringen.

BEHANDELN – 3,3 Millionen USD Finanzierung benötigt

Die oben genannten Ansätze zur Heilung, welche die tiefer liegenden Ursachen der Störung angehen, werden vor allem verfolgt, um einen soliden therapeutischen Nutzen zu erzielen. Jedoch könnten auch therapeutische Eingriffe in den Verlauf der Krankheit ein Symptom oder eine nachgelagerte Gruppe von Symptomen lindern. Deshalb werden wir, bis eine vollständige Heilbehandlung existiert, parallel dazu Behandlungsstrategien dahingehend auswerten, welche die besten Aussichten haben, die gravierenden Symptome, an denen die Patient/innen leiden, zu verbessern.

ERMÖGLICHEN – 9,3 Millionen USD Finanzierung benötigt

Der RSRT wird eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung eines industriefreundlichen Ökosystems spielen, welches durch Risikominimierung, Beschleunigung der Wirkstoffentwicklung und Erleichterung bei der Zulassung neuer Wirkstoffe Grenzen verschiebt. Auf diese Weise werden wir Investitionen der Industrie in die Rett- Forschung vorantreiben.

In der Vergangenheit wurde die Zulassung neuer Wirkstoffe durch das Fehlen dreier Schlüsselressourcen gebremst: 1) Mangel an genauen, von der nationalen Gesundheitsbehörde anerkannten Ergebnismessungen bei klinischen Versuchen sowie Geräten, welche diese Ergebnisse messen können, 2) Die Fähigkeit, die richtigen Patienten für die jeweiligen Versuche aufzufinden, und 3) Mangel an menschlichen Zellen von Patienten, um neue Therapien im Labor zu testen.

– Ergebnismessung und die Entwicklung von Biomarkern:

Gegenwärtig gibt es keine von der nationalen Gesundheitsbehörde anerkannten Methoden zur Ergebnismessung für den Einsatz bei klinischen Versuchen im Zusammenhang mit Rett. Der RSRT hat ein Konsortium aus Ärzten mit Expertise bei Rett zusammengerufen, um Messmethoden für Ergebnisse zu entwickeln, die für Patient/innen und deren Familien von Bedeutung und gleichzeitig akzeptabel für die nationale Gesundheitsbehörde oder andere regulierende Behörden sind. Diese lassen sich in zwei Gruppen einteilen: behördlich zu genehmigende Methoden zur Ergebnismessung und Biomarker, welche die Wirksamkeit voraussagen oder damit zusammenhängen. Ein Teil der Arbeiten wird die Sammlung von Informationen über Rett-Symptome und die Bedürfnisse einzelner Patient/innen einschließen, um so die Zeit bis zum klinischen Versuch zu verkürzen und eine Gemeinschaft betroffener Familien zu bilden. Diese umfassenden Bemühungen werden wesentlich sicherstellen, dass die Hauptansätze des RSRT sich unmittelbar auf das Leben einzelner Personen auswirken.

– Testen des Effekts von Rett-Therapien an menschlichen Zellen:

Da keins der Tidemodelle jemals die menschliche Krankheit exakt abbilden kann, müssen die Ergebnisse von Tierstudien anhand menschlicher Zellen verifiziert werden, wann immer dies möglich ist. Heutzutage ist es möglich, Hautzellen von Patient/innen mit Rett in Gehirnzellen umzuwandeln. Diese Zellen können im Labor verwendet werden, um bei Tiermodellen beobachtete Ergebnisse erneut zu erreichen. Da diese Gehirnzellen von jeder Person mit Rett gewonnen werden können, erlaubt uns dieses Verfahren auch zu beurteilen, ob es bedeutende Unterschiede bei der Reaktion auf bestimmte Therapieformen zwischen einzelnen Patient/innen gibt.

LERNEN – 4,5 Millionen USD Finanzierung benötigt

Unsere Investitionen in die Grundlagenforschung haben uns auf diese vielversprechende Stufe der wissenschaftlichen Forschung gebracht. Der bedeutende Wissenszuwachs über das mutierte Gen, welches Rett verursacht, hat eine Schlüsselrolle dabei gespielt, wichtige Bestandteile der Gentherapie und andere Ansätze zu definieren. Doch der gesamte Umfang des Wissens darüber, wie das Gen und sein verbundenes Protein funktionieren, muss noch vollständig definiert werden. Deshalb ist es unerlässlich für

den Erfolg unserer Forschung, dass wir unser Wissen über das Gen, sein Proteinprodukt und deren Funktionen kontinuierlich erweitern.

MAXIMIERUNG DES EFFEKTS VON JEDER EINZELNEN SPENDE

Seit seiner Gründung achtet der RSRT auf außerordentlich niedrige Gemeinkosten. Dieses Bemühen wird fortgesetzt, indem wir weniger als 10% des Budgets für den Forschungsplan für Fundraising und Verwaltung ausgeben.

SCHLUSSBEMERKUNG

Der Fahrplan zur Heilung ist ein umfassender und integrierter strategischer Forschungsplan. Keiner der Ansätze befindet sich abgekoppelt von den anderen, sondern alle Ansätze unterstützen und stärken einander. Der Fahrplan wurde entwickelt, um beweglich zu bleiben und sich schnell auf neue Entdeckungen konzentrieren zu können.

Wir sind zuversichtlich, dass unser Plan zu soliden Verbesserungen für die mehr als 350.000 von Rett Betroffenen führt. Menschen mit Rett haben schon zu lange gelitten und keine Stimme bekommen. Wir wissen, dass es aus wissenschaftlicher Sicht möglich ist, ihre Leben dramatisch zu verändern, und wir wissen, wie wir das erreichen können. Jetzt ist der Moment dafür.