RNA EDITING
DIE REKRUTIERUNG UND FINANZIERUNG FÜHRENDER WISSENSCHAFTLER DURCH DEN RSRT HAT DIESES VIELVERSPRECHENDE NEUE THERAPEUTISCHE FELD HERVORGEBRACHT
Die DNA besteht aus den Basen A, T, C und G, die sich zu der Doppelhelix verbinden, die wir alle kennen. Diese Helix öffnet sich, um eine RNA-Kopie herzustellen, die dann den Kern verlässt und in das Ribosom im Zytoplasma eintritt, wo Proteine hergestellt werden.
Gelegentlich kann es jedoch vorkommen, dass die RNA einen Fehler enthält und nicht mit der DNA-Vorlage übereinstimmt. Die Natur hat für diese Art von Fehlern eine Lösung gefunden. Jeder von uns hat in seinen Zellen ein Enzym namens ADAR, das als Herausgeber fungiert und Fehler in der RNA sucht und korrigiert. Dieser Prozess wird RNA-Editierung genannt. Dieser Vorgang erfordert ein einzigartiges Therapiekonzept für jede Punktmutation.
WAS bedeutet es?
Die DNA ist die genetische Anleitung zur Herstellung eines Organismus. Um auf die Anweisungen zuzugreifen, müssen sie zunächst in RNA kopiert und dann in Protein übersetzt werden. Während der Kopierphase treten manchmal Fehler auf. Der Körper verfügt über einen angeborenen Editiermechanismus, der diese Fehler erkennt und korrigiert. Dieser natürlich vorkommende Mechanismus wird nun genutzt, um MECP2-Mutationen zu korrigieren
WARUM ?
Die RNA-Editierung ist eine wichtige Alternative zur DNA-Editierung, die unerwünschte Mutationen („off-target“-Effekte) verursachen kann. Da unbenutzte RNAs schnell abgebaut werden, würden alle durch ein Medikament eingeführten Fehler ausgewaschen werden, anstatt für immer bei einer Person zu bleiben. Es ist auch weniger wahrscheinlich, dass die RNA-Editierung eine Immunreaktion auslöst, da der Editiermechanismus natürlicherweise beim Menschen vorkommt. Ebenso könnte die RNA-Editierung eine natürlichere Reaktion hervorrufen als die Einführung eines externen, manipulierten Gens. Ein Nachteil ist, dass die RNA-Editierung derzeit nur A- bis G-Mutationen fixieren kann. Wissenschaftler suchen nach Möglichkeiten, neue Enzyme zu entwickeln, die die Fähigkeiten der RNA-Editierung erweitern könnten.
STATUS
Forscher haben die RNA in Gehirnzellen von Rett-Mäusen erfolgreich editiert und korrigiert, um erfolgreich normales MECP2-Protein in sehr vielversprechenden Mengen zu erzeugen. Der RSRT finanziert Wissenschaftler auf höchstem Niveau, die immer wieder Durchbrüche auf dem Gebiet der RNA-Editierung erzielen. Wichtig ist, dass eine Reihe von Biopharmaunternehmen jetzt Programme für das Rett-Syndrom durchführen.
MOBILIZIERENDE
FÜHRUNGSKRÄFTE
Gail Mandel, PhD und Postdoktorand, John Sinnamon, PhD, finanziert durch das MECP2-Konsortium des RSRT, waren die ersten, die die RNA-Editierung für Rett betrieben. Sie stellen nun ihre eigene Version von ADAR vor, einem Super-Editor mit erhöhter Spezifität. Dieser therapeutische Ansatz wäre eine einmalige Intervention.
Das Mandel-Labor hat die RNA in Gehirnzellen von Rett-Mäusen erfolgreich editiert und korrigiert, um erfolgreich normales MECP2-Protein in sehr vielversprechenden Mengen zu erzeugen. Sie verabreichen Rett-Mäusen jetzt die RNA-Editierbehandlung, um zu sehen, ob ihre Symptome gelindert werden.
Peter Beal, PhD, ist ein weltweit anerkannter Experte auf dem Gebiet der RNA-Editierung und des Verständnisses der ADAR-Biologie. Anstatt ADAR in die Zelle einzuführen, rekrutiert sein Ansatz ADAR, das sich bereits in der Zelle befindet. Dieser spezielle Ansatz würde schliesslich zu einer Intervention führen, die eine regelmässige Verabreichung von Rett an eine Person erfordert. Der Vorteil der Mehrfachdosierung besteht darin, dass sie es erlaubt, den Zeitpunkt und die Titration der Dosis genau auf jeden Patienten zuzuschneiden.
Dr. Peter Beal, ein weltweit anerkannter Experte auf dem Gebiet der RNA-Editierung und des Verständnisses der ADAR-Biologie. Sein Ansatz rekrutiert nicht ADAR in die Zelle, sondern ADAR, das sich bereits in der Zelle befindet. Dieser spezielle Ansatz würde schliesslich zu einer Intervention führen, die eine regelmässige Verabreichung einer Dosis an eine Person erfordert. Der Vorteil dieser Mehrfachdosierung besteht darin, dass sie es erlaubt, den Zeitpunkt und die Dosierung der Dosis genau auf jeden Patienten zuzuschneiden.
Es gäbe kein Vico Therapeutics, wenn RSRT mein Labor nicht finanziert hätte.
Gail Mandel, Dr. Gail Mandel, Gründerin und Wissenschaftlerin von Vico Therapeutics
Guoping Feng, PhD,
ist ein angesehener Neurowissenschaftler, der das Gebiet der Neuroentwicklungsstörungen und psychiatrischen Störungen durch seine Arbeit an der Entschlüsselung der Art und Weise, wie Neuronen miteinander kommunizieren, wesentlich vorangebracht hat. Nun konzentrieren er und seine geschätzten Kollegen sich auch auf Rett. Er leitet eine Gruppe von Forschern von Weltrang, zu der auch Dr. Feng Zhang, einer der Entdecker von CRISPR, gehört. Das Ziel ist die Entwicklung von Therapeutika unter Verwendung der CRISPR/Cas13-Plattform, die RNA editieren und MECP2-Mutationen durch eine einmalige Injektion heilen können.
Die Forscher beginnen mit G > A-Mutationen innerhalb von MECP2, weil das Enzym bekannt ist, das die A-Base zu einer G-Base wiederherstellen kann. G > A-Mutationen repräsentieren ein A in der Sequenz, wenn es ein G sein sollte. G > Eine Editierung wird unter Verwendung eines Zwei-Komponenten-Proteins durchgeführt. Eine Komponente erkennt die spezifische RNA-Sequenz, in der die Mutation lauert. Die zweite Komponente ist das Editierungs – Enzym, das die mutierte Nukleotidbase, in diesem Fall A, wieder in die korrekte Base G umwandeln kann.
Die überwiegende Mehrheit der Rett-verursachenden Mutationen sind jedoch C > T-Mutationen. Das Enzym, das eine T-Base in die Base zurückverwandeln kann, die ursprünglich hätte vorhanden sein sollen, in diesem Fall C, ist immer noch unbekannt. Die Forscher nehmen die kühne Herausforderung an, dieses Enzym zu entdecken und dann die notwendigen Zwei-Komponenten-Proteine zu entwickeln, um diese Mutationen zu bekämpfen.
Eine andere Gruppe, zu der Dr. Jonathan Watts, PhD, Erik Sontheimer, PhD, Scot Wolfe, PhD, und Dr. Anastasia Khvorava, PhD, gehören, arbeitet sowohl an der RNA- als auch an der DNA-Editierung. Das RNA-Editierprojekt wird RNA-Editieranleitungen für die Verwendung durch den natürlich vorkommenden RNA-Editor ADAR optimieren. Die Optimierung der RNA des RNA-Leitfadens ist wichtig, um die Anzahl der mutierten MECP2-RNA-Moleküle zu maximieren, die korrigiert werden, wodurch die Menge des korrigierten MECP2-Proteins erhöht wird, und um sicherzustellen, dass die RNA im RNA-Leitfaden keine negativen Auswirkungen hat. Um die Ladung der Leit-RNA zu den Zellen im Gehirn zu befördern, arbeiten sie auch an der Entwicklung eines neuartigen Transfersystems, das nicht auf einem Virus beruht.
Eine weitere Gruppe, zu der Dr. Jonathan Watts, PhD, Erik Sontheimer, PhD, Scot Wolfe, PhD, und Dr. Anastasia Khvorava, PhD, gehören, arbeitet sowohl an der RNA- als auch an der DNA-Editierung. Das RNA-Editierprojekt wird RNA-Editieranleitungen für die Verwendung durch den natürlich vorkommenden RNA-Editor ADAR optimieren. Die Optimierung des RNA-Leitfadens ist wichtig, um die Anzahl der mutierten MECP2-RNA-Moleküle zu maximieren, die korrigiert werden, welches dann das Niveau des korrigierten MECP2-Proteins erhöht und sicherstellt, dass die Leitfaden-RNA keine negativen Auswirkungen hat. Um die RNA-Guide-RNA-Ladungen zu den Zellen im Gehirn zu befördern, arbeitet das Team auch an der Entwicklung eines neuartigen Verabreichungssystems, das sich nicht auf ein Virus stützt.
Wichtig ist, dass diese Gruppe zusammen mit Guoping Feng vor kurzem eine beträchtliche NIH-Förderung vom Somatic Cell Genome Editing-Programm erhalten hat, die ihre Plattform erweitern wird. Die RSRT-Finanzierung wird diese Investition nutzen und die Anwendung der Erkenntnisse speziell auf das Rett-Syndrom lenken.
BIOPHARMA
TRITT EIN
Der Bereich der RNA-Editierung, der zu einem großen Teil auf den aufregenden Fortschritten beruht, die von den oben erwähnten RSRT-finanzierten Wissenschaftlern erzielt werden, gewinnt zunehmend an Bedeutung. Investoren investieren Geld in diesen Bereich, und es werden neue Unternehmen gegründet. Dies ist eine wichtige Entwicklung, denn obwohl wissenschaftliche Durchbrüche normalerweise aus dem Hochschulwesen hervorgehen, werden Therapeutika durch die Biopharmaindustrie erzeugt. Der Sprung von der wissenschaftlichen Forschung zur biopharmazeutischen Industrie ist daher von entscheidender Bedeutung.
Ermutigende Fortschritte des vom RSRT finanzierten Mandel-Labors waren der Auslöser dafür, dass Ende 2019 Vico Therapeutics, ein Biotech-Unternehmen mit Sitz in den Niederlanden, gegründet wurde. Gail Mandel ist eine wissenschaftliche Gründerin des Unternehmens und eine Vorkämpferin für das Rett-Programm.
Shape Therapeutics, ein Biotech-Unternehmen mit Sitz in Seattle, das 2019 gegründet wurde, hat eine proprietäre RNAfix-Technologie entwickelt, mit der eine Punkt- oder Nonsense-Mutation präzise angegangen werden kann. Mitte 2020 kündigte Shape ein Rett-Syndrom-Programm an. Der RSRT beeinflusste die Entscheidung von Shape durch die Bereitstellung einer Reihe von Ressourcen, darunter unsere induzierten pluripotenten Stammzelllinien (iPSC) mit spezifischen MECP2-Mutationen.
In den nächsten Jahren erwarten wir, dass weitere Unternehmen im Bereich der RNA-Editierung Rett-Syndrom-Programme ankündigen werden.