RNA TRANS-SPLICING
EIN RNA-TRANS-SPLICING-THERAPEUTIKUM KÖNNTE 97% ALLER MUTATIONEN DES RETT-SYNDROMS BEHANDELN.
Der Anteil des MECP2-Proteins zu wenig oder zu viel Protein kann neurologische Probleme verursachen. Erschwerend kommt hinzu, dass verschiedene Gehirnzellen unterschiedliche Mengen an MeCP2 produzieren. Darüber hinaus produziert aufgrund der Inaktivierung des X-Chromosoms etwa die Hälfte aller Zellen bei Frauen mit Rett bereits eine normale Menge an MECP2.
Strategien, die die zugrundeliegenden Fehler beheben, stellen die normalen Mengen an MeCP2 wieder her, ohne die Möglichkeit, zu viel Protein einzubringen. Gen-Editing, RNA-Editing und RNA-Trans-splicing fallen in diese Kategorie. Ein Genaustausch ist nicht möglich, da es nicht möglich ist, zu kontrollieren, wie viele Kopien eines Gens in eine bestimmte Zelle gelangen.
WAS BEDEUTET ES
Die RNA trägt die genetischen Informationen zur Herstellung von Proteinen. Bevor das Protein hergestellt werden kann, müssen bestimmte unnötige Teile der RNA entfernt werden. RNA Trans-splicing ist eine Technologie, die sich dieses natürlich vorkommende Phänomen zunutze macht, um die mutierten Abschnitte der MeCP2-RNA zu entfernen und sie durch gesunde Versionen zu ersetzen.
WARUM ?
Das RNA-Trans-splicing ist vor allem aus zwei Gründen attraktiv. Erstens könnten mit einem einzigen Arzneimittel für RNA-Trans-splicing 97% aller Rett-Patienten behandelt werden. Und zweitens vermeidet es jede Möglichkeit, zu viel vom MeCP2-Protein zu produzieren.
STATUS
Dieses Programm wird von Stuart Cobb und Chris Sibley, beide von der Universität Edinburgh, durchgeführt.
EINE THERAPIE FÜR
VIELE MUTATIONEN
Sobald die RNA von der DNA kopiert ist, sind verschiedene Teile der RNA unnötig und müssen entfernt werden. Eine spezialisierte zelluläre Maschine, ein so genanntes Spleissom, entfernt die unnötigen Regionen und verschweißt die verbleibenden Abschnitte miteinander, um die fertig bearbeitete RNA zu erzeugen, die für die Übersetzung in ein Protein bereit ist.
Stuart Cobb verfolgt die Technik der Spleißosom-vermittelten RNA-Trans-spleißung (SMaRT), die die normalen Regulationsmechanismen innerhalb der Zellen ausnutzt und daher in jeder Hirnzelle die entsprechende Menge des MeCP2-Proteins produzieren sollte.
SMaRT funktioniert durch Bereitstellung eines technisch hergestellten gesunden RNA-Moleküls (RNA Trans-splicing Molecule oder RTM) und Entführung des Spleißosoms, um sicherzustellen, dass es anstelle der erkrankten Abschnitte in die RNA eingespleißt wird. Das RTM umfasst einen ausreichend großen Abschnitt der RNA, um 97% aller Mutationen anzusprechen.
Nicht angesprochen werden Mutationen, die im Exon 1 des Proteins gefunden werden. Wenn sich die SMaRT als erfolgreich erweist, könnte für die restlichen 3% eine separate RTM entwickelt werden
SMaRT sollte das MeCP2-Protein wieder auf normale Werte bringen, ohne die Möglichkeit, das Protein auf toxische Grenzwerte anzuheben. Wichtig ist, dass dieser Ansatz nur in den Zellen, in denen das mutierte Protein hergestellt wird, die MeCP2-Spiegel selektiv anheben würde, so dass die Zellen, die die gesunde Kopie von MECP2 produzieren, unverändert bleiben.
Stuart Cobb hat vor kurzem einen Mitarbeiter, Chris Sibley, an der Universität Edinburgh eingestellt, der über fundierte Fachkenntnisse in der RNA-Biologie und -Regulierung verfügt, um dieses Projekt voranzubringen.