Aktuelle Projekte unterstützt von Rett Syndrom Deutschland e.V.

Roadmap to a Cure

Dreijähriger strategischer Forschungsplan: 24.03.2017

Der Fahrplan zur Heilung

Mitteilung des Vorstands von RSRT

 

Wenn Sie dies hier lesen, wissen Sie, was das Rett-Syndrom ist. Sie wissen, dass es sich um eine ernsthafte neurologische Störung handelt, die bei 350.000 Mädchen und Frauen auftritt. Sie wissen, dass die Diagnose schrecklich für eine Familie ist und dass sich Mädchen während der frühen Kleinkindphase normal entwickeln, bevor sie Rückschritte machen und die Fähigkeit zu laufen und zu sprechen für den Rest ihres Lebens wieder verlieren. Es folgen eine Reihe körperlich und geistig schmerzhafter Symptome – Krampfanfälle, Skoliose, Verdauungsbeschwerden. Es ist eine grausame Krankheit, die die Mädchen verschwinden lässt und sie in ihrem Körper genau in dem Moment einsperrt, in dem sie ein Gefühl für ihr Selbst, für die Welt um sie herum und für ihre Hoffnungen und Träume entwickeln. Es ist nicht einfach, sich alle die Symptome von Autismus, Parkinson, zerebraler Lähmung, Epilepsie und Angststörungen in einem kleinen Mädchen vorzustellen. Doch dies ist es, womit die Mädchen und Frauen, die an Rett erkrankt sind, zu leben haben. Der Rett Syndrome Research Trust wurde aus der Überzeugung heraus gegründet, dass ein Weg gefunden werden muss, um diese tapferen Mädchen und Frauen aus dem Gefängnis des Rett-Syndroms zu befreien.

 

Unser Ziel ist ehrgeizig und möglicherweise historisch: Rett soll die erste neurologische Störung sein, für die es eine Heilung gibt. Wir haben jeden Grund, an die Erreichbarkeit dieses Ziels zu glauben. Die Ursache von Rett ist bekannt – eine zufällige Mutation an einem einzigen Gen – die für die Forschung ein Ziel darstellt und die Krankheit von anderen neurologischen Störungen unterscheidet. Außerdem wurde anhand von Tiermodellen nachgewiesen, dass Rett heilbar ist.

 

Während der letzten acht Jahre hat der RSRT 36 Millionen USD investiert, um die Forschung in Richtung unseres Ziels voranzutreiben. Das gesamte Geld wurde von Privatpersonen und aus privaten Vermögen aufgebracht. Eine ganze Reihe von Projekten mussten strategisch verfolgt werden, um an einen Punkt zu gelangen, an dem wir die Ansätze vorziehen können, die größte Aussichten haben, einen Behandlungsweg zu finden. Die Grundlagenforschung über Rett musste verstärkt, Tiermodelle entwickelt und zahlreiche Strategien bewertet werden. Heute, mit erweiterten Kenntnissen in allen diesen Bereichen, haben wir eine neue Phase in der Rett-Forschung erreicht.

 

Im Jahr 2017 wird der RSRT einen dreijährigen, mit 33 Millionen USD finanzierten Plan zur Transformationsforschung angehen, der den Titel Fahrplan zur Heilung trägt. Dieser Plan umfasst die folgenden Aktionsgebiete: Heilen, Behandeln, Ermöglichen und Lernen.

 

HEILEN – 13 Millionen USD für die Finanzierung benötigt

 

Im Kern stützt sich der Plan auf vier vorrangige Ansätze, die darauf abzielen, das Rett-Syndrom zu heilen, indem die tiefer liegenden Ursachen der Störung repariert werden. Diese vier Ansätze befinden sich auf dem neuesten Stand der medizinischen Forschung.

 

  • Gentherapie: Während der letzten drei Jahre hat das Gentherapiekonsortium des RSRT sehr vielversprechende Fortschritte gemacht. Das Konsortium hat eine Gentherapie entwickelt, die bei Tiermodellen wirksam ist und gut angenommen wird. Unser Ziel ist es, die vorklinischen Tests abzuschließen, die zur Bewerbung um eine Begutachtung eines neuen Medikaments durch die nationale Gesundheitsbehörde und zur Aufnahme eines klinischen Versuchs der Phase I erforderlich sind. Wir müssen diesen vielversprechenden Schwung der so weit entwickelten Gentherapie weiter verfolgen und unseren Ansatz wegen der Entwicklung neu aufgelegter Verfahrensweisen verfeinern. Die Gentherapie bietet vielleicht den vielversprechendsten und spannendsten Weg, das Rett-Syndrom umzukehren oder zu heilen.

 

  • Reaktivierung des X-Chromosoms: Bei von Rett betroffenen Mädchen und Frauen befindet sich das defekte Gen, welches die Krankheit verursacht, auf dem aktiven X-Chromosom. Das schlafende X-Chromosom enthält jedoch eine gesunde Kopie desselben Gens. Wenn die Wissenschaft einen Wirkstoff entdecken würde, der das schlafende, gesunde X-Chromosom „einschaltet“, könnte dies Rett umkehren. Der RSRT hat vor acht Jahren damit begonnen, diesen Ansatz einzuführen. Inzwischen wurde eine Menge neuer Erkenntnisse gewonnen. Dieser Ansatz, der zunächst nur in einem einzelnen Labor verfolgt wurde, beschäftigt inzwischen ein Konsortium von sieben Laboren. Über die nächsten drei Jahre werden sie bahnbrechende Entdeckungen weiter verfolgen und potenzielle Medikamente beurteilen, um vorklinische Tests auf den Weg zu bringen, die später zu klinischen Versuchen führen könnten.

 

  • Proteinersatz: Die Wurzel des Problems beim Rett-Syndrom ist die unzureichende Stufe eines spezifischen Proteins im Gehirn. Der RSRT arbeitet hier mit einem Labor der Biotechnologie zusammen, das eine Methode entwickelt hat, um den aktiven Transport von Proteinen in das Gehirn zu ermöglichen. Der nächste Schritt ist hier, diesen Ansatz am Tiermodell zu testen.

 

  • Umschreiben der RNA: Das Rett-Syndrom wird durch Mutationen an einem Gen mit dem Namen MECP2 ausgelöst. Die genetische Mutation wird auf eine abnorme RNA übertragen und dann in ein dysfunktionales Protein übersetzt. Zusätzlich zu einem Anvisieren der DNA-Stufe durch Gentherapie oder der Proteinstufe, wäre ein alternativer Ansatz das Anvisieren der RNA. Spliceosome-Mediated RNA Trans-Splicing (SMaRT) ist eine Technologie, die es ermöglicht, dass eine Mutation ausgesondert und repariert wird, bevor die RNA in ein Protein übersetzt wird. In den kommenden drei Jahren werden wir die Genauigkeit und Effizienz bei der Umschreibung von RNA in Nervenzellen verbessern und optimale Anwendungsweisen dieses vielversprechenden Ansatzes zum Vorschein bringen.

 

 

BEHANDELN – 3,3 Millionen USD Finanzierung benötigt

 

Die oben genannten Ansätze zur Heilung, welche die tiefer liegenden Ursachen der Störung angehen, werden vor allem verfolgt, um einen soliden therapeutischen Nutzen zu erzielen. Jedoch könnten auch therapeutische Eingriffe in den Verlauf der Krankheit ein Symptom oder eine nachgelagerte Gruppe von Symptomen lindern. Deshalb werden wir, bis eine vollständige Heilbehandlung existiert, parallel dazu Behandlungsstrategien dahingehend auswerten, welche die besten Aussichten haben, die gravierenden Symptome, an denen die Patient/innen leiden, zu verbessern.

 

ERMÖGLICHEN – 9,3 Millionen USD Finanzierung benötigt

 

Der RSRT wird eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung eines industriefreundlichen Ökosystems spielen, welches durch Risikominimierung, Beschleunigung der Wirkstoffentwicklung und Erleichterung bei der Zulassung neuer Wirkstoffe Grenzen verschiebt. Auf diese Weise werden wir Investitionen der Industrie in die Rett-Forschung vorantreiben.

 

In der Vergangenheit wurde die Zulassung neuer Wirkstoffe durch das Fehlen dreier Schlüsselressourcen gebremst: 1) Mangel an genauen, von der nationalen Gesundheitsbehörde anerkannten Ergebnismessungen bei klinischen Versuchen sowie Geräten, welche diese Ergebnisse messen können, 2) Die Fähigkeit, die richtigen Patienten für die jeweiligen Versuche aufzufinden, und 3) Mangel an menschlichen Zellen von Patienten, um neue Therapien im Labor zu testen.

 

  • Ergebnismessung und die Entwicklung von Biomarkern: Gegenwärtig gibt es keine von der nationalen Gesundheitsbehörde anerkannten Methoden zur Ergebnismessung für den Einsatz bei klinischen Versuchen im Zusammenhang mit Rett. Der RSRT hat ein Konsortium aus Ärzten mit Expertise bei Rett zusammengerufen, um Messmethoden für Ergebnisse zu entwickeln, die für Patient/innen und deren Familien von Bedeutung und gleichzeitig akzeptabel für die nationale Gesundheitsbehörde oder andere regulierende Behörden sind. Diese lassen sich in zwei Gruppen einteilen: behördlich zu genehmigende Methoden zur Ergebnismessung und Biomarker, welche die Wirksamkeit voraussagen oder damit zusammenhängen. Ein Teil der Arbeiten wird die Sammlung von Informationen über Rett-Symptome und die Bedürfnisse einzelner Patient/innen einschließen, um so die Zeit bis zum klinischen Versuch zu verkürzen und eine Gemeinschaft betroffener Familien zu bilden. Diese umfassenden Bemühungen werden wesentlich sicherstellen, dass die Hauptansätze des RSRT sich unmittelbar auf das Leben einzelner Personen auswirken.

 

  • Testen des Effekts von Rett-Therapien an menschlichen Zellen: Da keins der Tidemodelle jemals die menschliche Krankheit exakt abbilden kann, müssen die Ergebnisse von Tierstudien anhand menschlicher Zellen verifiziert werden, wann immer dies möglich ist. Heutzutage ist es möglich, Hautzellen von Patient/innen mit Rett in Gehirnzellen umzuwandeln. Diese Zellen können im Labor verwendet werden, um bei Tiermodellen beobachtete Ergebnisse erneut zu erreichen. Da diese Gehirnzellen von jeder Person mit Rett gewonnen werden können, erlaubt uns dieses Verfahren auch zu beurteilen, ob es bedeutende Unterschiede bei der Reaktion auf bestimmte Therapieformen zwischen einzelnen Patient/innen gibt.

 

LERNEN – 4,5 Millionen USD Finanzierung benötigt

 

Unsere Investitionen in die Grundlagenforschung haben uns auf diese vielversprechende Stufe der wissenschaftlichen Forschung gebracht. Der bedeutende Wissenszuwachs über das mutierte Gen, welches Rett verursacht, hat eine Schlüsselrolle dabei gespielt, wichtige Bestandteile der Gentherapie und andere Ansätze zu definieren. Doch der gesamte Umfang des Wissens darüber, wie das Gen und sein verbundenes Protein funktionieren, muss noch vollständig definiert werden. Deshalb ist es unerlässlich für den Erfolg unserer Forschung, dass wir unser Wissen über das Gen, sein Proteinprodukt und deren Funktionen kontinuierlich erweitern.

 

MAXIMIERUNG DES EFFEKTS VON JEDER EINZELNEN SPENDE

 

Seit seiner Gründung achtet der RSRT auf außerordentlich niedrige Gemeinkosten. Dieses Bemühen wird fortgesetzt, indem wir weniger als 10% des Budgets für den Forschungsplan für Fundraising und Verwaltung ausgeben.

 

SCHLUSSBEMERKUNG

 

Der Fahrplan zur Heilung ist ein umfassender und integrierter strategischer Forschungsplan. Keiner der Ansätze befindet sich abgekoppelt von den anderen, sondern alle Ansätze unterstützen und stärken einander. Der Fahrplan wurde entwickelt, um beweglich zu bleiben und sich schnell auf neue Entdeckungen konzentrieren zu können.

 

Wir sind zuversichtlich, dass unser Plan zu soliden Verbesserungen für die mehr als 350.000 von Rett Betroffenen führt. Menschen mit Rett haben schon zu lange gelitten und keine Stimme bekommen. Wir wissen, dass es aus wissenschaftlicher Sicht möglich ist, ihre Leben dramatisch zu verändern, und wir wissen, wie wir das erreichen können. Jetzt ist der Moment dafür.

 

 

MECP2-Konsortium

Erhöhung der Stufen des MeCP2-Proteins

Adrian Bird, Ph.D., Michael Greenberg, Ph.D., Gail Mandel, Ph.D.

Ermöglicht durch eine Spende über1 Million USD vom RSRT-Förderer Tony Schoener und seiner Freu Kathy bildet das Konsortium eine dynamischen Zusammenschluss, um endgültig herauszufinden, wie das komplexe Protein MeCP2 funktioniert. Tiefere Erkenntnisse bezüglich seiner Struktur und Funktionsweisen bei der neurologischen Entwicklung und ihrem Erhalt werden Informationen für die Zusammensetzung rationaler Behandlungsmöglichkeiten für Rett und verwandte Störungen liefern.

Auffindung von Medikamenten oder Genen, die das stumme MECP2-Gen aktivieren können

Antonio Bedalov, M.D., Ph.D., Fred Hutchinson Krebsforschungszentrum

Das beim Rett-Syndrom mutierte Gen MECP2 befindet sich auf dem X-Chromosom. Alle weiblichen Lebewesen haben zwei X-Chromosomen in jeder Zelle, doch nur eins davon ist inaktiv. Das Ziel dieses Projekts ist die Auffindung von Medikamenten und/oder Genen, die das stumme MECP2 auf dem inaktiven X-Chromosom einschalten.

Ein Hochdurchsatzraster zur Auffindung von Wirkstoffen, die das funktionale MECP2-Allel beim Rett-Syndrom aktivieren

Jeannie Lee, M.D., Ph.D., Harvard University

Dr. Lee entwickelt ein Analyseverfahren mit Mauszellen, das eine Aktivierung des MECP2-Gens aufspüren kann. Mit Unterstützung der bedeutenden Ressourcen des Broad Institute werden die Proben für eine Rasterung verwendet, um Wirkstoffe aufzufinden, welche die Expression des Gens einschalten können.

Hochdurchsatzraster für Kleinmoleküle zur Aktivierung des stumm geschalteten Mecp2-Allels unter Verwendung von Mecp2-GFP-Mäusen

Ben Philpot, Ph.D., Bryan Roth, Ph.D., Mark Zylka, Ph.D., University of North Carolina in Chapel Hill

Dieses Forscherteam hat bereits ein Hochdurchsatzraster eingesetzt, um Wirkstoffe aufzufinden, die das Gen für das Angelman-Syndrom, UBE3A, einschalten. Es handelt sich bei diesem Projekt um eine Pilotstudie zur Untersuchung des Einsatzes eines fluoreszenzbasierten Rasters (mit den MeCP2-GFPMäusen, die von Adrian Bird geschaffen wurden), um Wirkstoffe aufzuspüren, die MECP2 auf dem inaktiven X-Chromosom einschalten.

Identifizierung der Mechanismen, die das MECP2-Gen auf dem inaktiven X-Chromosom stumm schalten

Marisa Bartolomei, Ph.D., University of Pennsylvania

Als ein mit den oben beschriebenen Projekten eng verbundenes widmet sich dieses Vorgehen ebenfalls der Aktivierung des stummen MECP2-Gens auf dem inaktiven X. Dr. Bartolomei sucht nach molekularen Mechanismen, die MECP2 stumm halten, in der Hoffnung, dass diese Veränderungen mit Medikamenten umgekehrt werden können. Eine Aktivierung des stummen MECP2 erfordert möglicherweise das Zusammenspiel zwischen einer Lockerung der Mechanismen, die das Gen stumm halten und Aktivierungsmedikamenten, die im oben genannten Projekt aufgespürt wurden.

Evaluierung des Effekts einer Erhöhung der MeCP2-Stufen in Zellen von weiblichen Mäusen des wild lebenden Typs

Huda Zoghbi, M.D., Baylor College of Medicine

Lebewesen mit dem Rett-Syndrom fehlt das funktionale MeCP2 in etwa 50% ihrer Nervenzellen, während die anderen 50% über normales (dem wild lebenden Typ entsprechendes) MeCP2 verfügen. Dr. Zoghbi untersucht, ob eine Erhöhung der MeCP2-Stufen in den Zellen des wild lebenden Typs möglicherweise die allgemeine Aktivität des neuronalen Netzes verbessert und ob dies funktioniert, wenn 50% Nullzellen vorhanden sind. Ermutigende Ergebnisse könnten die Grundlage für ein umfassendes Raster bilden, das Ziele für die Modulation der MeCP2-Stufen aufspürt. Dieses Wissen ist sowohl für das Rett-Syndrom, als auch für das MECP-Duplikationssyndrom von entscheidender Bedeutung.

Linderung spezifischer Symptome

Eine Suche nach molekularen Chaperons für MeCP2 (T158M)

Adrian Bird, Ph.D., University of Edinburgh

Ältere Arbeiten aus dem Bird-Labor lassen vermuten, dass die T158M-Mutation (die häufigste Mutation) eine natürliche Faltung stört, die an dieser speziellen Aminosäurenposition innerhalb des MeCP2-Proteins auftritt. Dieses Projekt sucht nach kleinen Molekülen, die der durch die MeCP2-T158M-Mutation ausgelöste Fehlfaltung entgegenwirken. Die Hoffnung dabei ist, dass eine korrekte Faltung die Symptome der Störung lindern kann.

AAV9 Gene Therapy for RETT

Brian Kaspar, Ph.D., Gail Mandel, Ph.D., Ohio State University, Oregon Health Science University

Da das Rett-Syndrom eine Störung an einem einzelnen Gen ist, bietet die Gentherapie möglicherweise einen vielversprechenden Behandlungsansatz. Das Kaspar-Labor hat kürzlich berichtet, dass das Adeno assoziierte Virus, Serotyp 9 (scAAV9) die Blut-Hirn-Schranke überschreiten kann und so eine allgemeine Verteilung im Zentralnervensystem erreicht, wenn es über den Blutfluss gesteuert wird. Diese Zusammenarbeit zwischen Kaspar, einem führenden Experten auf dem Gebiet der Gentherapie, und Gail Mandel, einer prominenten Rett-Forscherin, wird das klinische Potenzial von scAAV9 bei Gen-Austauschstrategien im Zusammenhang mit dem Rett-Syndrom erforschen. Das Kaspar-Labor hatte bereits Erfolg in klinischen Studien zur Verabreichung von SMN-Genen mit scAAV9, um ein Mausmodell für spinale muskuläre Atrophie (SMA) zu behandeln, was zur vollständigen Rettung des tödlichen Phänotyps führte, den das Modell für die Krankheit zeigte. Die genetischen Grundlagen des Rett-Modells sind perfekt geeignet, um die klinische Verwendbarkeit von scAAV9 zu ermitteln.

Adeno-associated Virus-mediated Gene Transfer for the Treatment of Rett Syndrome

Ronald C. Crystal, M.D., Adrian Bird, Ph.D., Weill Cornell Medical College, University of Edinburgh

Dieses Projekt arbeitet ebenfalls an einem Gentherapieansatz zur Behandlung von Rett, doch es verwendet einen anderen Vektor als das oben genannte Projekt. Der eingesetzte Vektor ist die neue Generation von AAVrh10, der im gesamten Zentralnervensystem bemerkenswerte Expression gezeigt hat. Das Chrystal-Labor ist eins der wenigen weltweit, das bereits klinische Versuche zur Gentherapie bei Menschen durchgeführt hat. Vervollständigt wird Chrystals Fachwissen in Gentherapie und klinischen Studien durch Adrian Bird, der seine fundierten Kenntnisse über MeCP2 und die Tiermodelle für Rett mitbringt. Wenn Gentherapie mit AAVrh10 an Mäusen erfolgreich ist, wird sich Crystals Erfahrung bei der Entwicklung klinischer Versuche als unschätzbar erweisen.

Evaluation der Auswirkungen von Tiefenhirnstimulation (DBS) auf die Kognition bei Rett-Mausmodellen

Huda Zoghbi, M.D., Baylor College of Medicine

Der Einsatz von DBS hat die Behandlung von Parkinson revolutioniert und gegenwärtig wird sie auch bei Depressionen , OCD, Alzheimer und seit Kurzem auch bei kindlichen Störungen wie Dystonie und Tourette eingesetzt. Die Verfügbarkeit von Mausmodellen für Rett gibt uns die Möglichkeit, mögliche Vorteile dieses Verfahrens bei Rett aufzufinden. Ermutigende Daten könnten schnell zu klinischen Versuchen führen.

Immunmodulation als neuer Therapieansatz für das Rett-Syndrom

Jonathan Kipnis, Ph.D., University of Virginia

Aktuelle Daten aus dem Kipnis-Labor zeigen, dass für eine normale Hirnfunktion besonders das Immunsystem und T-Zellen erforderlich sind. T-Zellen, die über lösliche Faktoren (Zytokine) funktionieren, steuern die Synaptogenese, regulieren die Neurogenese bei Erwachsenen und wirken auf die Stufen des neurotrophen Faktors im Gehirn (brain derived neurotrophic factor, BDNF). Verminderung oder Fehlfunktionen von T-Zellen stehen in Verbindung mit verringerter Synaptogenese, gesenkten Stufen von BDNF und einer eingeschränkten Hirnfunktion. Das Rett-Syndrom ist mit motorischen Fehlfunktionen, verringerter Neurogenese und einem BDNF-Defizit verbunden.

Studien lassen vermuten, dass einige Aspekte der T-Zellenfunktion bei Rett-Patienten defizitär sind. Entsprechend nimmt Kipnis an, dass eine Fehlfunktion im adaptiven Immunsystem (speziell bei T-Zellen) bei Rett zumindest teilweise zu einigen Aspekten des Krankheitsverlaufs beiträgt. Entsprechend kann die Krankheit verlangsamt werden, oder einzelne Symptome lassen sich lindern, wenn die T-Zellenfunktion verbessert wird.

In Vivo Raster von Medikamenten und medikamentartigen Wirkstoffen

Andrew Pieper, M.D., Ph.D., University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas

Diese Projekt testet FDA-anerkannte und möglicherweise geeignete Medikamente und Wirkstoffe an Mausmodellen für Rett, um Treffer zu erzielen, die Anzeigen bei den Tieren im Zusammenhang mit der Krankheit lindern. Wirkstoffe, die Symptome oder den Krankheitsverlauf bei den Tieren verbessern, bilden die Grundlage für weiter führende Programme zur Auffindung von Medikamenten. Entsprechend anerkannte Wirkstoffe könnten schnell in klinische Studien überführt werden.

mGluR5-Signalisierung – Ist sie bei Rett angezeigt?

Mark Bear, Ph.D., MIT

Dr. Bear leistet Pionierarbeit als Wissenschaftler, dessen durchdachte Einblicke das Verständnis vom Fragilen X dramatisch beeinflusst haben. Seine Kernarbeit wurde kürzlich in Forbes vorgestellt. Wie das Rett-Syndrom ist Fragile X ebenfalls eine Störung an einem einzelnen Gen, doch wird es durch Mutationen an einem Gen mit der Bezeichnung Fmr1 ausgelöst. Wenn Fmr1 mutiert ist, kann die Proteinsynthese nicht heruntergefahren werden, was zu einer Überfunktion führt. Vor einigen Jahren hat Dr. Bear den Gedanken angeregt, dass Wirkstoffe, die einen speziellen Rezeptorentyp, genannt mGluR5 , blockieren können, möglicherweise der Überexpression des Proteins (das die Proteinsynthese an den Synapsen auslöst) entgegen wirken und so den schädigenden Effekt eines Fmr1-Defizits abschalten. Seine Theorie erwies sich als korrekt, und im Moment laufen klinische Studien mit mGluR5-Antagonisten in mehreren Pharmafirmen.

Dr. Bear hat den Gedanken angeregt, dass Rett möglicherweise auf eine Unterexpression von Protein an gleicher Stelle zurückzuführen ist, wie Fragiles X von einer übermäßigen Synthese von Proteinen an der Synapse abhängt. Der RSRT hat dem Bear-Labor eine Förderung bewilligt, damit zunächst diese Annahme getestet werden kann. Sollte sie sich als korrekt erweisen, soll herausgefunden werden, ob pharmakologische Manipulationen der mGluR-Signale die Rett-ähnlichen Symptome bei mutierten Mäusen heilen können.

Entwicklung von Mecp2/Fmr1-Doppelmutanten

Adrian Bird, Ph.D., University of Edinburgh

Das Fragile X Syndrom wird durch Defekte der aktivitätsabhängigen Proteinsynthese an der Synapse ausgelöst. Ähnlich dem Rett-Syndrom ist Fragiles X eine monogene Störung, wird aber durch Mutationen am Fmr1-Gen verursacht. Wie oben erläutert, nimmt Dr. Bear an, dass tuberose Sklerose und Rett auf eine Unterexpression von Protein an der Synapse zurückzuführen sind, so wie Fragiles X von einer übermäßigen Synthese von Proteinen an gleicher Stelle abhängt. Eine spekulative Annahme ist, dass eine Maus, die Mecp2-null und Fmr1-null ist, keine Symptome zeigen dürfte, weil sich diese zwei gegensätzlichen Defekte gegenseitig ausschalten würden. Sollten die doppelt mutierten Mäuse eine klare Verbesserung in irgendeine Richtung zeigen, würde dies belegen, dass diese drei Störungen und möglicherweise auch andere Störungen im Autismusspektrum verwandte biologische Ursprünge haben. Dann wäre es leicht vorstellbar, über den Einsatz pharmakologischer Wirkstoffe nachzudenken, um Therapiekonzepte weiter zu testen.

In Vivo-Evaluation spezieller Medikamente an Mausmodellen für MECP2-Störungen

Huda Zoghbi, M.D., Baylor College of Medicine

Das Zoghbi-Labor identifizierte MECP2-Mutationen 1999 als Ursache des Rett-Syndroms und ist seitdem sehr aktiv auf diesem Gebiet. Dieses Projekt ist die sorgfältige Evaluation spezieller Medikamente, die an den zahlreichen Mausmodellen für MECP2-Störungen getestet werden: der Knockout-Mausstamm, der für das abgeschnittene MECP2 und der für das überexprimierende MECP2.

Anstatt über gar kein MECP2 zu verfügen wie die Knockout-Mäuse, exprimieren Mäuse mit abgeschnittenem MECP2 eine erste Menge des MECP2-Proteins. Diese Tiere haben mildere Defizite mit einem deutlich langsameren Krankheitsverlauf und sind deshalb Modelle für leichtere Formen des Rett-Syndroms. Interessanterweise verursacht zu viel MECP2 ebenfalls ein ernstes neurologisches Leiden, das so genannte MECP2-Duplikationssyndrom.

Gene, die MECP2-Mutationen verändern

Vitamin D Therapie für das MeCP2Ziel Irak1/NF-kB Dysregulation

Jeffrey Macklis, Harvard University

In früheren Studien entdeckten wir eine Anzahl potenzieller „Ziel“-Gene von MeCP2 in diesen wichtigen kortikalen Neuronen. Eins der überexprimierten Gene ist Irak1, eine Komponente des Wegs für NFkB-Signale. Wir schlagen vor, das therapeutische Potenzial eines bekannten Unterdrückers von NFkB-Signalen, Vitamin D, an Mecp2-mutierten Mäusen zu untersuchen. Die Experimente, die wir vorschlagen, tragen nicht nur zu unserem Verständnis der molekularen und pathologischen Mechanismen des Rett-Syndroms bei, sondern möglicherweise ebenfalls zu künftigen Therapiestrategien über Vitamin D oder andere Wirkstoffe auf dem NFkB-Weg.

Effekt des Serotonin 1a Agonisten F15599 auf Atmung und Bewegungsapparat eines Mausmodells für das Rett-Syndrom

John M Bissonnette, M.D., Oregon Health and Science University

Unsere Experimente zeigen, dass der Serotonin 1a Agonist Sarizotan eine Apnoe effektiv reduziert und Unregelmäßigkeiten bei Mecp2-defizitären weiblichen Mäusen korrigiert. Sarizotan ist ein Phase II-Medikament, das in klinischen Studien als behandlungswirksam für durch L-Dopa verursachte Dyskinesie bei der Parkinson-Krankheit eingestuft wurde. F15599 ist ein Serotonin 1a Agonist, der sich bei Nagetiermodellen für Depression und Kognition als wirksam erwiesen hat. Es ist somit ein attraktiver Kandidat, der möglicherweise Atemstörungen korrigieren kann, ohne dabei den Bewegungsapparat bei Rett-Mäusen zu beeinflussen.

Neue Einsichten in die MeCP2-Funktion ermöglichen neue Therapiestrategien

Stavros Lomvardas, Ph.D., University of California San Francisco

Dieses Experiment unterstützt die Entdeckung, dass MeCP2-defizitäre olfaktorische Rezeptorneuronen (ORN) eine sehr robuste Ausgabe haben; sie co-exprimieren Moleküle, die bei dem wild lebenden Maustyp niemals am gleichen Neuron exprimieren. Dr. Lomvardas wird sich auf diese Entdeckung konzentrieren, um Medikamente aufzuspüren, die das Defizit umkehren können – mit anderen Worten: um durch Hochdurchsatzraster (high throughput screens, HTS) Medikamente aufzufinden, die einen der ektopisch exprimierten Molekülmarker abschalten können.

Identifizierung von Genmodifikatoren, die Rett-Symptome verbessern

Monica Justice, Ph.D., Baylor College of Medicine

Ein Gebiet, das mehr und mehr ins Zentrum des Interesses rückt, ist das der Genmodifikatoren, die sich auf die Stärke des Leidens auswirken. Das Rett-Syndrom bietet sich in idealer Weise für ein Raster nach Modifikatoren an, weil es sich erstens bei Mäusen als reversibel gezeigt hat und zweitens einige Mädchen trotz der typischen Mutationen am MECP2 keine Rett-Symptome zeigen. Dieses Projekt möchte die entsprechenden Modifikatoren identifizieren, indem ein fortschrittliches Rasterverfahren bei Mäusen eingesetzt wird. In einem ersten Raster wurden fünf Linien identifiziert, die vererbte Suppressoren in sich tragen, welche die Lebensspanne verlängern und andere Rett-typische Symptome abschwächen. Wie erwartet agieren die meisten Suppressoren auf der Stufe des Chromatin-Neuaufbaus und sind entsprechend schwierig auf therapeutischem Weg zu erreichen. Einer zeigte sich jedoch als “Systemkomponente” der Leidenspathologie und könnte sich als neues Therapieziel herausstellen.