RNA neu schreiben: RSRT finanziert Geningenieure im AbuGoot-Labor
Wissenschaftler der Harvard Medical School entwickeln eine RNA-Trans-Splicing-Technologie, die möglicherweise alle Rett-Mutationen abdecken könnte.
Mit Hilfe von DNA- und RNA- Editierverfahren können die Mutationen, die das Rett-Syndrom verursachen, behoben werden, wodurch die Symptome verringert oder sogar rückgängig gemacht werden können. Seit 2010 finanziert der RSRT Wissenschaftler, die an der Entwicklung und Verfeinerung genomischer Arzneimittel arbeiten. Die jüngsten Forscher, die sich der RSRT-Familie angeschlossen haben, sind Omar Abudayyeh und Jonathan Gootenberg, die gemeinsam an der Entwicklung eines RNA-basierten genetischen Medikaments für das Rett-Syndrom arbeiten.
Omar ist Assistenzprofessor an der Harvard Medical School und außerdem Forscher am Brigham and Women’s Hospital und am Mass General Brigham Gene and Cell Therapy Institute. Jonathan ist ebenfalls Assistenzprofessor an der Harvard Medical School und wissenschaftlicher Mitarbeiter am Beth Israel Deaconess Medical Center.
Vielversprechende Anfänge
Omar und Jonathan lernten sich vor 15 Jahren als Studenten des Studiengangs Bioengineering am MIT kennen. Was mit einem E-Mail-Austausch über Hausaufgaben begann, entwickelte sich zu einer Zusammenarbeit an Forschungsprojekten für einen Abschlusskurs.
Ihre gemeinsame Leidenschaft für Spitzentechnologie führte sie in das gleiche Labor am Broad Institute in Boston. Dort forschten die beiden unter der Leitung von Feng Zhang an CRISPR und anderen neuen genomischen Technologien.
„Wir haben zusammen neun Arbeiten veröffentlicht“, sagt Jonathan. „Es war eine sehr aufregende Zeit, eine wirklich großartige Zeit, um Wissenschaft zu betreiben. Wir haben uns so oft gesehen, dass ich mich wundere, dass wir uns noch nicht satt gesehen haben. Und danach haben wir beschlossen, weiter zusammenzuarbeiten. Wir gründeten ein gemeinsames Labor am MIT, und der Rest ist sozusagen Geschichte.“
Sich gegenseitig ergänzende Kooperationspartner
Sie leiten jetzt gemeinsam das Abudayyeh-Gootenberg-Labor an der Harvard Medical School, wo sie unterschiedliche, aber sich ergänzende Fähigkeiten und Erfahrungen in das Labor einbringen.
„Wir haben unterschiedliche Fähigkeiten, die wir in die Probleme einbringen können“, sagt Omar. „Ich habe im Rahmen meiner Ausbildung Maschinenbau und Bioingenieurwesen studiert. Außerdem habe ich zwei Jahre lang Medizin studiert, so dass ich auch über medizinisches Hintergrundwissen verfüge.
Heutzutage besteht unser Labor zu 50/50 aus computergestützten und traditionellen Experimenten im Feuchtlabor“. Da wir beide über einen solchen Hintergrund verfügen, können wir wirklich interdisziplinär arbeiten, was sehr wichtig ist. Wir denken auch sehr unterschiedlich, und das lässt sich nur schwer quantifizieren. Aber ich denke, dass diese sehr unterschiedlichen Sichtweisen zu wirklich interessanten Lösungen führen.“
Neue Innovationen mit vielversprechendem Potenzial
Das Abudayyeh-Gootenberg-Labor greift gezielt in DNA und RNA innerhalb von Zellen ein, um sowohl seltene Störungen wie Rett als auch häufigere Erkrankungen zu behandeln.
„Wir arbeiten seit über einem Jahrzehnt an Technologien zur Genom-Editierung und Nukleinsäure-Editierung“, sagt Jonathan. „Wir beginnen zu erkennen, wie wir diese verschiedenen biologischen Informationen sehr wirkungsvoll manipulieren und für Patienten nutzbar machen können.“
„Bei allen unseren Projekten gibt es irgendwann einen Heureka-Moment, an dem man weiß, dass es tatsächlich funktionieren wird“, sagt Omar. „Es basiert auf Tausenden von fehlgeschlagenen Experimenten und langsamen Verbesserungen, die sich im Laufe der Zeit zu etwas zusammenfügen.“
Die Rett Verbindung
Jonathan und Omar lernten das Rett-Syndrom während ihres Studiums kennen, als sie mit der langjährigen RSRT-Forscherin Gail Mandel an einem RNA-Editing-Projekt arbeiteten, das auf eine Mutation in MECP2 abzielte, dem Gen, das mit dem Rett-Syndrom in Verbindung steht. Ihre Wege kreuzten sich auch mit einem anderen RSRT-Forscher in Boston, Guoping Feng, mit dem sie Ideen über RNA-Editing-Technologien austauschten.
Ihre Verbindung zum RSRT begann im vergangenen Jahr, kurz nachdem sie eine Version einer ihrer Forschungsarbeiten auf bioRxv veröffentlicht hatten, einer Website, die Wissenschaftler üblicherweise nutzen, um Forschungsmanuskripte vor ihrer offiziellen Veröffentlichung auszutauschen. In dem Manuskript wurde eine von ihnen entwickelte Technologie zur RNA-Editierung mithilfe eines CRISPR-assoziierten Proteins beschrieben. Sie zeigten, wie das RNA-Editing genutzt werden kann, um ein großes Segment der MECP2-RNA-Sequenz in Zellen zu ersetzen.
Die DNA enthält die Stammkopie aller Gene, die eine Zelle benötigt. Die Zelle fertigt Kopien der einzelnen Gene von der DNA-Sequenz in Form eines verwandten Moleküls, der RNA, an. Die Proteinfabriken der Zelle knüpfen direkt an die RNA an und verwenden deren Anweisungen, um das von einem bestimmten Gen vorgegebene Protein herzustellen. Änderungen an der DNA oder der RNA könnten verwendet werden, um Rett-verursachende Mutationen zu korrigieren. Da die Technologie, die Omar und Jonathan entwickeln, einen großen Abschnitt der MECP2-RNA-Sequenz ersetzen würde, anstatt eine spezifische Mutation zu bearbeiten, könnte sie tatsächlich zur Behandlung des Rett-Syndroms bei Menschen unabhängig von der Art der Mutation eingesetzt werden.
Nachdem sie das Manuskript von Jonathan und Omar gesehen hatte, meldete sich Monica Coenraads schnell, um Möglichkeiten der Zusammenarbeit mit dem RSRT bei der Entwicklung von Therapien für das Rett-Syndrom zu besprechen.
„Es war unglaublich, dass Monica auf uns zugekommen ist“, sagt Jonathan. „Es zeigt, wie sehr die RSRT nach neuen Möglichkeiten zur Behandlung und Heilung des Rett-Syndroms sucht. Es ist wirklich ein Beweis dafür, wie proaktiv sie sind. Wir hatten ein großartiges erstes Gespräch mit Monica, und daraus hat sich eine echte Arbeitsbeziehung entwickelt.“
Der RSRT hat dem Abudayyeh-Gootenberg-Labor vor kurzem 858.000 Dollar bewilligt, um eine RNA-basierte Therapie des Rett-Syndroms voranzutreiben.
„Anstatt jede einzelne Mutation zu behandeln, die das Rett-Syndrom verursachen kann, hoffen wir, Teile oder sogar das gesamte Gen durch eine einzige Behandlung zu ersetzen, die für alle Patienten mit der Krankheit gelten würde“, sagt Omar. „Und RNA-Trans-Splicing ist eine Möglichkeit, das zu tun.“