Barrieren durchbrechen: Neue Wege ins Gehirn
Diese hochmoderne Technologie könnte die Behandlung von Rett verändern.
Eine große Entwicklung bei der Lieferung
Sie alle kennen das Sprichwort, dass es bei Immobilien vor allem um „Lage, Lage, Lage“ geht. Aber wenn es um die Entwicklung von genetischen Medikamenten für Rett und andere verheerende Krankheiten geht, hängt der Erfolg von „Lieferung, Lieferung, Lieferung“ ab – davon, wie die Behandlung tatsächlich zum Ziel gelangt, in unserem Fall… dem Gehirn.
Wir sind ständig auf der Suche nach vielversprechenden neuen Verabreichungsmethoden und freuen uns daher, Ihnen von unserer neuen Partnerschaft mit Apertura Gene Therapy berichten zu können. Dieses Biotech-Unternehmen, das auf der Forschung von Ben Deverman am Broad Institute in Boston basiert, hat eine neuartige Verabreichungstechnologie entwickelt, die RSRT lizenziert hat. Die Lizenzvereinbarung gibt uns die Möglichkeit, die Technologie für unsere internen genetischen Medizinprogramme zu nutzen und sie an Unternehmen und akademische Einrichtungen weiterzulizenzieren.
Um zu verstehen, wie inspirierend diese Entwicklung ist, werfen wir einen genaueren Blick auf die Rolle der Verabreichung in der Genmedizin und darauf, was Apertura tut, um die Erforschung besserer und sicherer Verabreichungstechnologien voranzutreiben.
Dave Greenwald, PhD | Executive Chairman of the Board, Apertura Gene Therapy
Warum die Lieferung wichtig ist
Die Idee hinter der Genmedizin ist es, eine Fracht (ein Gen oder einen Editor, der eine bestimmte Mutation oder Mutationen beheben kann) in so viele Zellen wie möglich zu bringen. Die richtige Ladung an den richtigen Ort zu bringen, ist äußerst wichtig, denn je mehr Zellen repariert werden, desto mehr Verbesserungen sind bei einer Person mit Rett zu erwarten.
Wie lässt sich dies also am besten bewerkstelligen? Es gibt zwei Hauptkategorien von Verabreichungstechnologien: virale und nicht-virale. Der virale Ansatz ist genau so, wie er klingt: Er verwendet ein harmloses Virus als winziges trojanisches Pferd, das die natürliche Fähigkeit des Vektors nutzt, seine Fracht in die Wirtszellen einzuschleusen. Die nichtviralen Ansätze umfassen so ziemlich alles andere. Diese anderen Technologien haben ihre Vorteile, sind aber noch nicht ausgereift.Diego Garzón, PhD | Vice
President of Corporate Development, Apertura Gene Therapy
Überwindung der Hindernisse
Bislang sind virale Vektoren, insbesondere der Adeno-assoziierte Virus Serotyp 9 (AAV9), der Goldstandard für die Verabreichung genetischer Arzneimittel an das Gehirn. Aber sie haben es in sich. Unser Gehirn wird durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) geschützt, einen Schutzfilter aus dicht gepackten, spezialisierten Zellen, der schädliche Substanzen (wie Viren) vom Gehirn fernhält und gleichzeitig dringend benötigte Nährstoffe (wie Sauerstoff und Eisen) hineinlässt.
Bei den derzeitigen klinischen Studien zur Rett-Gentherapie wird die BHS umgangen, indem Medikamente in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit injiziert werden, die das Gehirn und das Rückenmark umspült. Dennoch bleiben einige Teile des Gehirns über diese Verabreichungswege unzugänglich.
Andrew Steinsapir, MBA | Acting Chief Technology Officer, Apertura Gene Therapy
Für Substanzen, die aufgrund der BHS nicht in das Gehirn gelangen können, verfügt das Gehirn über eine Reihe von Rezeptoren, die den Ein- und Austritt von Substanzen regulieren. Einer von ihnen, der Transferrinrezeptor (TfR1), funktioniert wie eine Fähre, die Eisen aus dem Blut ins Gehirn transportiert.
Hier kommt Apertura ins Spiel. Durch seine Forschung im Bereich der viralen Verabreichungsmethoden nutzt das Unternehmen TfR1, um sein Kapsid aus dem Blut ins Gehirn zu bringen. Dies geschieht durch Veränderungen an der Proteinhülle des Kapsids, dem „Koffer“, der die Virusfracht umgibt, so dass sie an den Transferrin-Rezeptor binden kann. Das bedeutet, dass die Ladung des genetischen Medikaments nun per Anhalter durch die BHS ins Gehirn gelangen kann, wo sie ihre wichtige Arbeit bei der Fixierung von Zellen aufnehmen kann.
Der Einsatz von TfR1 CapX
Was CapX für die Rett-Forschungsgemeinschaft so interessant macht, sind seine einzigartigen Vorteile gegenüber anderen Gentherapieansätzen.
Erstens kann CapX durch eine einfache Injektion in den Blutkreislauf eingebracht werden, genau wie bei der Verabreichung von Infusionen. Eine Lumbalpunktion oder ein neurochirurgischer Eingriff, wie er für die Verabreichung an die Hirnventrikel erforderlich ist, ist nicht nötig.
Zweitens kann CapX, da es in das Blut injiziert wird, das ausgedehnte Netzwerk der Blutgefäße des Gehirns erreichen, was eine effiziente und diffuse Verteilung seiner Fracht ermöglicht.
Drittens: Da das Kapsid effizienter ins Gehirn gelangt, werden wahrscheinlich niedrigere Dosen benötigt. Viel niedriger. So ist die erwartete Dosis bei der Verwendung von CapX 50-mal geringer als bei Zolgensma, der zugelassenen Gentherapie für spinale Muskelatrophie (SMA) auf dem Markt. Geringere Dosen bedeuten potenziell weniger Bedenken hinsichtlich der Toxizität und niedrigere Herstellungskosten.
Dieser Capsid-Ansatz muss noch am Menschen erprobt werden. Derzeit wird CapX im präklinischen Stadium für zwei schwerwiegende Hirnerkrankungen entwickelt: Tuberöse Sklerose Komplex 1, eine Form der genetisch bedingten Epilepsie, und Prionenkrankheit. Das bedeutet, dass, bevor irgendwelche Rett-Programme in die Klinik kommen, wesentliche Daten über die Anwendung dieses Kapsids am Menschen vorliegen werden.