KLINISCHE RESSOURCEN
PERSONEN MIT RETT SYNDROM VON ALLEN SEITEN BETRACHTEN
Von verbesserten Prüfendpunkten bis hin zu einem Register und Biorepository – das Wissen über Menschen mit Rett treibt den Motor der Arzneimittelentwicklung an.
Alle Strategien von Cure 360 müssen in klinischen Studien getestet werden. Die folgenden Ressourcen zielen auf die Verbesserung des Konzepts klinischer Studien ab, um sicherzustellen, dass sie effizient und effektiv durchgeführt werden können.
KONSORTIUM FÜR KLINISCHE STUDIEN
RSRT hat sich mit führenden Rett-Kliniken zusammengeschlossen, um ein klinisches Kernteam zu schaffen, das bereit ist, klinische Studien und innovative Studien zu entwickeln und durchzuführen. Die Mitglieder des Konsortiums für klinische Studien nehmen derzeit an der Ketaminstudie und an Studien zur Entwicklung von Biosensoren/Geräten teil.
Unser Konsortium für klinische Studien besteht aus den folgenden Studienärzten und angeschlossenen Rett-Zentren:
David Lieberman, MD, PhD; Bostoner Kinderkrankenhaus
Eric Marsh, MD, PhD; Kinderkrankenhaus von Philadelphia
Jeffrey Neul, MD, PhD; Vanderbilt-Universität
Alan Percy, MD; Universität von Alabama in Birmingham
MESSWERTE
Unser Ziel ist es, Geräte und Datenanalysen zu entwickeln, die Rett-spezifische Symptome wie veränderte Atmung, Sauerstoffsättigung, Herzfrequenzvariabilität und andere schwer zu messende, aber klinisch bedeutsame Symptome bei Rett-Patienten beurteilen können. Auf diese Weise wird die therapeutische Entwicklung einer kurativen Therapie direkt unterstützt. Sobald diese Geräte oder Analysemethoden für die Bewertung physiologischer Rett-Symptome optimiert sind, könnten sie auch als Biomarker eingesetzt werden, um einen Einblick in die Auswirkungen von MECP2-Korrekturstrategien zu gewinnen, die früher in der Behandlung auftreten als Symptome, die eine Entwicklung von Fähigkeiten oder Lernen erfordern.
GENAUERE BEWERTUNG
Entscheidend für die Durchführung effizienter und wirksamer klinischer Studien ist die Fähigkeit, Symptome, Funktion oder Gesundheit eines Patienten vor, während und nach der Behandlung zu beurteilen. Diese Beurteilungen werden als Outcome-Messungen bezeichnet und können Fragebögen beinhalten, die Kliniker oder Eltern ausfüllen, oder Funktionstests, die bestimmte Fähigkeiten und Fertigkeiten direkt bewerten. Für die Zulassung von Medikamenten durch die FDA und anderen Aufsichtsbehörden sind behandlungsbedingte Verbesserungen der Outcome-Messungen im Vergleich zu nicht behandelten Personen erforderlich, die sowohl wissenschaftlich fundiert als auch klinisch aussagekräftig sind.
Beim Rett-Syndrom werden von Klinikern und Eltern ausgefüllte Fragebögen verwendet, um die Wirkung eines Therapeutikums zu beurteilen, und es werden funktionelle Tests untersucht, die sich auf spezifische Fähigkeiten oder Aufgaben konzentrieren. Fragebögen gehören zwar bei den meisten neurologischen Erkrankungen zum Standard, sind jedoch davon abhängig, dass jemand die Symptome des Patienten beobachtet oder interpretiert, und können aus verschiedenen Gründen einen Mangel an Reproduzierbarkeit aufweisen. Die am häufigsten verwendeten Fragebögen erfordern eine subjektive Beurteilung durch das Pflegepersonal und sind in der Regel nicht sensibel genug, um geringfügige Verbesserungen zu erkennen.
PARTNERSCHAFT MIT RTI INTERNATIONAL
Wir bemühen uns derzeit, festzustellen, ob die derzeit verwendeten Fragebögen die Bedenken der Eltern und die Rett-Symptome angemessen bewerten oder ob sie verbessert werden könnten, um den aktuellen Herausforderungen gerecht zu werden. Alternativ könnte ein völlig neuer Fragebogen erforderlich sein.
Bei unserer ersten Überprüfung der aktuellen Fragebögen zur Beurteilung von Eltern haben wir uns mit RTI International zusammengetan, einem weltbekannten, gemeinnützigen Forschungsinstitut, das u.a. über umfassende Erfahrung in der Entwicklung und Auswertung von Fragebögen verfügt. In Zusammenarbeit mit führenden Rett-Klinikern arbeiten wir daran, die Art und Weise zu verbessern, wie Eltern und Kliniker die Symptome des Rett-Syndroms beurteilen, um bessere Instrumente zur Beurteilung von Therapeutika bereitzustellen.
Gemeinsam werden diese Bemühungen zur Verbesserung subjektiver Fragebögen und zur Schaffung objektiver tragbarer und nicht tragbarer Technologien die Arzneimittelentwicklung erleichtern und beschleunigen.
WEARABLES UND ANDERE VIELVERSPRECHENDE TECHNOLOGIEN
Ein weiterer Weg ist die Entwicklung objektiver Messungen, die zu Hause über längere Zeiträume beurteilt werden können und die keine Beobachtung oder Interpretation durch das Pflegepersonal erfordern. Um diesem Bedarf gerecht zu werden, evaluieren und entwickeln wir tragbare und nicht tragbare Geräte, die physiologische Symptome und Funktionen bei Rett-Personen direkt messen können. Wir konzentrieren uns auf die vielversprechendsten Technologien, um die Durchführbarkeit und den Nutzen für Familien zu beurteilen, die diese Geräte zu Hause im Alltag anwenden müssen. Schlüsselkriterien werden die Benutzerfreundlichkeit, die Fähigkeit, wichtige Symptome und funktionelle Fähigkeiten zu erkennen, und der offene Zugang zu Daten sein.
Zu einigen führenden Unternehmen im Bereich der tragbaren und nicht tragbaren Geräte, die wir derzeit evaluieren, gehören MC10, Inc (nPoint), Carre Technologies (Hexoskin) und Emerald Innovations (Emerald), und wir sind ständig auf der Suche nach neuen Technologien und Geräten. Wir haben eine Partnerschaft mit Gari Clifford, PhD, von der Emory University und dem Georgia Institute of Technology und führend auf dem Gebiet der Datenanalyse und künstlichen Intelligenz, und mit Vivosense Inc, einer Datenanalysegruppe mit einer innovativen Plattform, geschlossen, um RET-spezifische Muster in den physiologischen Daten zu identifizieren, die von diesen Geräten gesammelt werden.
Wir evaluieren diese Geräte anhand von Daten, die in einer kleinen akademischen Pilotstudie erfasst wurden, und haben nun unsere Entwicklung der vielversprechendsten Geräte erweitert. In einer laufenden, von der FDA regulierten Studie, in der orales Ketamin bei Rett-Patienten untersucht wird, prüfen wir, ob die in Mausmodellen von Rett beobachteten positiven Wirkungen auch beim Menschen beobachtet werden. Konkret untersuchen wir die Wirkung von Ketamin beim Menschen auf dieselben physiologischen Symptome, die durch die Verabreichung von Ketamin in den Mausmodellen verbessert wurden. In einer zweiten Studie werden Geräte der nächsten Generation mit neuen Fähigkeiten untersucht.
BIOMARKER
Ein Biomarker ist ein definiertes Merkmal, das als Indikator für einen Krankheitszustand gemessen werden kann. Beispiele für Biomarker sind Cholesterin für die Herzgesundheit und Blutdruck für das Schlaganfallrisiko.
Biomarker sind bei der Entwicklung von Therapien wichtig, weil sie Forschern helfen zu verstehen, ob eine Therapie wirkt oder nicht, die Dosisauswahl zu steuern, die am besten geeigneten Personen für eine Behandlung oder Studie auszuwählen und die Sicherheit zu beurteilen.
In Ermangelung eines solchen Biomarkers beschränkt sich unsere derzeitige Beurteilung von Medikamenten auf die Messung der Symptome und/oder der Verbesserung der Funktion. Beides könnte relativ lange dauern, bis eine Verbesserung eintritt. Es wäre von grossem Vorteil, frühzeitig zu wissen, ob die Behandlungen wirken, indem man Veränderungen in den Zellwerten erkennt, die durch die MECP2-Korrektur verursacht werden, anstatt abzuwarten, ob sich die Symptome verbessern.
Behandlungen, die die MECP2-Expression im Gehirn beeinflussen, sind wahrscheinlich schwer zu messen, wenn keine Hirnbiopsie durchgeführt wird, was offensichtlich keine wünschenswerte Option ist. Unsere derzeitigen Bemühungen konzentrieren sich auf die Identifizierung eines zellulären Read-Out in einer Bioflüssigkeit wie Speichel, Blut, Urin oder Rückenmarksflüssigkeit.
Victor Faundez, PhD, von der Emory University, verfolgt einen einzigartigen und umfassenden Ansatz zur Identifizierung von Biofluid-Biomarkern. Durch die Analyse von Rett-Mäusen und -Rattenmodellen sowie menschlicher neuronaler Zellkulturen und der Rett-Patienten-Rückenmarksflüssigkeit hat Dr. Faundez eine Reihe sich überlappender zellulärer Messwerte identifiziert, die über Rett-Krankheitsmodelle und Patienten hinweg korrelieren. Wenn diese Biomarker-Daten kombiniert und in mehr als einem Modellsystem bestätigt werden, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass ein menschliches Read-Out genau und empfindlich auf Veränderungen im MECP2 reagiert.
Da wir die Bedeutung von Biomarkern erkannt haben, bauen wir ein Konsortium von Forschern auf, die gemeinsam an der Identifizierung und Validierung arbeiten.
BIOREPOSITORIE
Eine entscheidende Ressource für die Durchführung von Forschung sind Zellen, die von Patienten stammen. Als Teil unserer Initiative zur Entwicklung eines Lagers zellulärer Hilfsmittel zur Unterstützung der Rett-Forschung haben wir Haut- und Blutzellen von Personen mit Rett-Syndrom gesammelt. Mehr als 30 Familien, die 18 verschiedene Mutationen repräsentieren, haben großzügig die Zellen ihres Kindes für zukünftige Forschung und die Schaffung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) gespendet.
iPSC sind ein höchst begehrenswerter Zelltyp, da ihre Zellidentität ausgelöscht wurde und sie die Fähigkeit besitzen, zu jedem Zelltyp zu werden, wenn die richtigen Nährstoffe und Wachstumssignale gegeben werden. iPSC sind für Rett von entscheidender Bedeutung, da diese Zellen zu Neuronen oder anderen Arten von Gehirnzellen werden können und ein menschliches Modell für die Erprobung potenzieller Medikamente darstellen. Obwohl Tiermodelle von Rett für die Forschung im Frühstadium äußerst wertvoll sind, müssen biologische Arzneimittel letztlich für menschliche DNA- oder RNA-Sequenzen optimiert werden. Konkret ist die genetische Sequenz des MECP2-Gens ähnlich, aber nicht identisch mit dem Gen in Mäusen, Ratten oder sogar nichtmenschlichen Primaten. Das Repository der RSRT für menschliche Zellen ermöglicht die gemeinsame Nutzung dieser menschlichen Zellressourcen mit der akademischen Welt und der Biopharmazie, um neue Entdeckungen zu ermöglichen und Translationstherapien in der Klinik voranzubringen.
Bis heute haben 8 Unternehmen, die potenziell heilende Rett Therapien entwickeln, Zellen angefordert, um ihre Entwicklungsbemühungen voranzutreiben. Um sicherzustellen, dass diese wertvollen Ressourcen zur Förderung der Rett-Forschung eingesetzt werden, werden alle Anträge und Forschungsvorschläge vom RSRT genehmigt.
Wenn Sie sich über unsere Zelllinien erkundigen möchten, senden Sie bitte eine E-Mail an Monica Coenraads.
REGISTRIEN
Wir freuen uns, mit DSG Inc. zusammenzuarbeiten, einem führenden Unternehmen für klinische Datendienste und einem globalen Partner für klinische Biopharm-Studien, um ein einzigartiges Register für Personen mit Rett-Syndrom zu entwickeln.
Diese Register sammeln oft Kontaktinformationen für Patienten mit einer bestimmten Erkrankung und liefern grundlegende zusammenfassende Daten über Mutationen, Symptome und Krankheitsverlauf mit dem Ziel, die medizinische Gemeinschaft aufzuklären und die Entwicklung von Therapeutika zu unterstützen. Neben diesen sehr wichtigen Registerfunktionen bietet unser Register einzigartige Möglichkeiten für Eltern, wie z.B. ein persönliches Dashboard, das zeigt, wie Ihr Kind im Vergleich zu anderen Kindern abschneidet; eine Möglichkeit, Symptome und Medikationen über die Zeit zu protokollieren und zu verfolgen; und einen zentral zugänglichen, privaten Ort, an dem Sie Ihre Aufzeichnungen und Daten, die für Sie selbst oder für Ärzte von Interesse sind, speichern können.
Wir werden auch die Möglichkeit haben, innerhalb des Registers Patientenumfragen durchzuführen, um tragbare und nicht tragbare Geräte in der realen Welt zu testen, neue oder überarbeitete Fragebögen zu validieren und klinische Fernstudien durchzuführen.
Unsere Plattform ist so konzipiert, dass sie vielseitig ist, so dass wir uns verändern und mit der Gemeinschaft wachsen können, wenn sich unsere Bedürfnisse ändern. Unsere Hoffnung ist, dass das Register die Art und Weise, wie wir Rett behandeln, revolutionieren wird. Alles, was Sie brauchen, um auf diese zentralisierte Fülle von Informationen zuzugreifen, die die neuesten Fortschritte in der Datenerfassung in der realen Welt beinhalten, ist eine Internetverbindung auf Ihrem Computer oder Mobilgerät.
Das Register befindet sich derzeit im Aufbau. Das geplante Startdatum ist das erste Quartal 2021.
PS: Inwieweit und in welchem Umfang sich Patienten und Familien aus Deutschland an der Registrierung beteiligen können werden wir Rechtzeitig bekannt geben.