MECP2 REACTIVATION
DIESE VIELVERSPRECHENDE STRATEGIE ZIELT DARAUF AB, RETT ZU HEILEN, INDEM EINE SICHERUNGSKOPIE VON MECP2 AKTIVIERT WIRD, DIE IN ALLEN WEIBLICHEN ZELLEN VORHANDEN IST.
Unsere ursprünglichen Bemühungen sich auf die Reaktivierung von MECP2 zu konzentrieren, zielten darauf ab, niedermolekulare Medikamente zu finden, die die gewünschte Wirkung erzielen können. Die Wissenschaftler entwarfen Zelllinien, die die Reaktivierung des MECP2-Gens nachweisen konnten, und testeten dann Hunderttausende von Verbindungen mit Hilfe von Hochdurchsatz-Robotern. Zu den vom RSRT finanzierten Wissenschaftlern, die an diesen Arbeiten beteiligt waren, gehören Benjamin Philpot, Bryan Roth und Terry Magnuson von der University of Carolina in Chapel Hill, Jeannie Lee in Harvard, Antonio Bedalov vom Fred Hutchinson Cancer Research Institute, Michael Green von der University of Massachusetts, Joost Gribnau von Erasmus in den Niederlanden und Andrea Cerase von der Queen Mary University of London.
WAS heißt das?
MECP2 befindet sich auf dem X-Chromosom, und Frauen haben zwei X, ein aktives und ein inaktives. In jeder Zelle, in der das mutierte Gen aktiv ist, befindet sich ein gesundes Backup-Gen auf dem inaktiven X. Ziel dieser Strategie ist es, das gesunde, stillgelegte Gen zu erwecken.
WARUM wollen wir es?
Was wäre, wenn wir das fehlerhafte Gen durch ein Wiedererwecken seines zum Schweigen gebrachten Gegenstücks abschwächen könnten? Die Aktivierung von MECP2 in genügend Zellen könnten die Rett-Symptome möglicherweise rückgängig machen. Die RSRT hat sich von Anfang an für diese Strategie eingesetzt.
STATUS
Der RSRT hat zwei allgemeine Wege für die Reaktivierung Möglichkeiten finanziert. Der erste ist eine medikamentöse Intervention, die fortlaufend durchgeführt werden muss. Der zweite ist ein biotechnologischer Weg, der selektiver wäre und eine Einmalbehandlung erfordern würde.
GEMEINSCHAFTLICHE ANSÄTZE
Während das Endziel ihrer Arbeit dasselbe ist – die Reaktivierung von MECP2 – wendeten die Wissenschaftler unterschiedliche Strategien an. Zum Beispiel sind die Zelltypen, die die Labors verwenden unterschiedlich. Ben Philpot und seine Kollegen verwendeten Neuronen von Mäusen, Antonio Bedalov und Jeannie Lee Fibroblastenzellen, während Joost Gribnau eine menschliche Zellinie verwendete. Jeder Zelltyp hat seine eigenen Vor- und Nachteile.
Die Labors setzten auch verschiedene „Reporter“ ein – d.h. wie die Zellen konstruiert sind, um die Aktivierung von MECP2 nachzuweisen. Schliesslich wurden verschiedene Kategorien von niedermolekularen Medikamenten untersucht.
Antonio Bedalov und Joost Gribnau entwickelten vor allem neuartige Mausmodelle, die sich ideal für Reaktivierungsexperimente eignen.
Anders als das MECP2-Konsortium und das Gentherapie-Konsortium begann diese Forschergruppe nicht als formales Konsortium. Durch Konferenzschaltungen und persönliche Treffen hat sich diese Forschergruppe jedoch zu einer effektiven und produktiven Zusammenarbeit entwickelt. Ein unmittelbarer Vorteil des Konsortium-Ansatzes besteht darin, dass Entdeckungen in einem der Labors schnell in den anderen Labors validiert werden können.
BIOLOGISCHE LÖSUNGEN FÜR
REAKTIVIERUNG
Vor einigen Jahren begannen wir, das Labor von Rudolf Jaenisch (*Prof. Jaenisch aus Hannover ist eine Ikone in der Grundlagen Forschung) zu finanzieren, um einen neuartigen Ansatz zur Reaktivierung zu verfolgen, bei dem die CRISPR-Technologie genutzt wird, um bestimmte epigenetische Moleküle an das inaktive MECP2 zu liefern. Das Epigenom kontrolliert, wann Gene an- oder abgeschaltet werden, indem es chemische Markierungen hinzufügt oder entfernt. Man kann sich das Genom (DNA) als ein Armband mit Anhängern und das Epigenom als Anhänger vorstellen, die hinzugefügt oder entfernt werden können. Methyl-Markierungen an der DNA halten die Gene still und Acetyl-Markierungen halten die Gene aktiv. Das Video unten erklärt die Experimente, die im Jaenisch-Labor durchgeführt werden.
Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass biologische Medikamente an das Gehirn abgegeben werden müssen, und deshalb werden unsere laufenden Abgabemaßnahmen für unser Reaktivierungsprogramm von großer Bedeutung sein.