Der X-Faktor

Der X-Faktor

Jene von Ihnen, die die Bemühungen des RSRT mitverfolgen, wissen, dass eine von uns verfolgte Behandlungsstrategie die Reaktivierung des MECP2-Gens auf dem inaktiven X-Chromosom ist.

Für alle, die eine kurze Auffrischung benötigen: Mutationen am MECP2 verursachen das Rett-Syndrom (und ebenso einige weitere Störungen). MECP2 befindet sich auf dem X-Chromosom. Männliche Lebewesen haben ein X (und ein Y), weibliche haben zwei X, von denen aber jeweils eins in jeder Zelle per Zufall deaktiviert ist, um die Duplizierung von genetischem Material zu vermeiden. Das bedeutet, dass bei weiblichen Lebewesen mit Rett etwa 50% der Zellen ein normales MECP2-Gen exprimieren und 50% das mutierte Gen. Theoretisch können wir das Leiden heilen, wenn wir einen Weg finden, das normale MECP2-Gen auf dem inaktiven X-Chromosom zu reaktivieren.

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Vom RSRT finanzierte Wissenschaftler, die gegenwärtig diese Forschungsrichtung verfolgen sind u.a. Antonio Bedalov vom Fred Hutchinson Krebsforschungszentrum in Seattle, Marisa Bartolomei von der Universität Pennsylvania sowie Ben Philpot und Bryan Roth von der UNC.
Das Bestreben zur Reaktivierung hat aber nun eine weitere Mitspielerin – Jeannie Lee, M.D., Ph.D. der Harvard-Universität. Sie ist führend auf dem Gebiet der X-Chromosom-Forschung und wir begrüßen die intellektuellen und technologischen Ressourcen, die sie zu diesem Unterfangen beitragen wird.

MC: Dr. Lee, zunächst meine Glückwünsche zum Erhalt der RSRT-Finanzierung. Erzählen Sie uns doch ein bisschen über sich und wie Sie Ihr Interesse am Rett-Syndrom entdeckt haben.

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(Bildtext: Der RSRT bewilligt Jeannie Lee, PhD in Harvard, 300.000 USD für die Auffindung von Wirkstoffen zur Reaktivierung des stummen MECP2-Gens.)

JL: Als ich aufwuchs, war mein Traum, Ärztin zu werden. Doch als ich das College besuchte, kam ich mit studentischer Forschungsarbeit in Kontakt und stellte fest, dass ich wirklich enorme Freude an der Forschung hatte. Während meines Abschlussjahres konnte ich nicht so recht entscheiden; wollte ich nun Ärztin werden oder mein neu entdecktes Interesse, die Wissenschaft, weiterverfolgen? Ich entschied also, mir die Möglichkeiten offen zu halten und begann ein MD/PhD-Programm an der Universität Pennsylvania. In meinem dritten Jahr wurde mir klar, dass ich die Medizin nicht praktizieren, sondern ihr über die Wissenschaft einen Beitrag leisten wollte. Mein Interesse an der X-Chromosom-Inaktivierung (XCI) begann als Promotionsstudentin im Labor von Robert Nussbaum.

MC: Dr. Nussbaum war einer der ersten Wissenschaftler, mit dem ich mich 1998 in Verbindung setzte, als meine Tochter neu diagnostiziert wurde. Er war sehr nett und bot mir eine Menge praktische und hilfreiche Ratschläge an, als ich die Rett Syndrome Research Foundation gründete (aus der später zusammen mit der IRSA die IRSF wurde).

JL: Er war ein großartiger Mentor. In seinem Labor arbeitete ich in der Forschung über Fragiles X. Während ich an einer Vielzahl Konferenzen zur Genetik teilnahm, hörte ich interessante Gespräche über XCI, die mich wirklich aufhorchen ließen. So beschloss ich, meinen Post-Doc in Rudolf Jaenischs Labor am MIT zu machen, und dort begann ich auch, an XCI zu arbeiten. Obwohl das Jaenisch-Labor nicht auf XCI spezialisiert war, waren allen notwendigen Gegenstände vorhanden. Jaenisch war sehr versiert in der Knockout-Technologie und Transgenik und in seinem Labor wimmelte es von hellen Köpfen. Für mich war das der perfekte Ort.
Ich habe dann 1997 mein eigenes Labor in Harvard eröffnet und seitdem ständig an XCI gearbeitet. Um die Funktionsweise von XCI besser zu verstehen, habe ich mehr molekulare Ansätze in Richtung Biochemie in das System mit Mäusen integriert. Während der letzten Jahre habe ich dann schließlich verstärkt darüber nachgedacht, wie man die Erfahrung, die Werkzeuge und die Ressourcen aus dem Labor auf ein klinisches Problem anwenden kann, und da war Rett die perfekte Wahl.

MC: Warum Rett und warum jetzt?

JL: Das hat sich aus zwei Dingen ergeben. Das eine war die Erkenntnis, dass Rett heilbar ist. Da gibt es die schöne Arbeit an den Mausmodellen von Adrian Bird, die uns zeigt, dass man mit diesem Defizit geboren sein, aber durch Gentherapie oder die Reaktivierung der normalen Kopie von MECP2 geheilt werden kann. Das ist weit reichend. Über wie viele angeborene Kranheiten können wir so etwas sagen? Rett ist eine dieser angeborenen Erbkrankheiten, für die es tatsächlich irgendwann eine Heilung geben kann.
Zweitens sind die Werkzeuge zur Durchführung der notwendigen Experimente vorhanden. Ich habe das Gefühl, dass es an der Zeit ist, die Basistechnologien, die wir entwickelt haben, zur Auffindung von potenziellen Wirkstoffen gegen Krankheiten einzusetzen. Rett ist definitiv eines der Ziele. Ich war immer daran interessiert, das Wissen über grundlegende Prinzipien zur Heilung von Krankheiten einzusetzen, aber ich musste zuerst die Werkzeuge entwickeln. Wir sollten mit einfachen Dingen beginnen und Rett gibt uns diese Gelegenheit.

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(Zitattext: Da gibt es die schöne Arbeit an den Mausmodellen von Adrian Bird, die uns zeigt, dass man mit diesem Defizit geboren sein aber durch Gentherapie oder die Reaktivierung der normalen Kopie von MECP2 geheilt werden kann. Das ist weit reichend. Über wie viele angeborene Kranheiten können wir so etwas sagen? Rett ist eine dieser angeborenen Erbkrankheiten, für die es tatsächlich irgendwann eine Heilung geben kann.)

MC: Ich kann mich nicht erinnern, jemand Rett als “einfach” bezeichnen gehört zu haben, aber ich bin froh, dass Sie so denken.

JL: Einfach aus der Perspektive des Mechanismus, weil Adrian uns bereits gezeigt hat, dass es reversibel ist. Das gibt uns die Hoffnung auf Erfolg, Hoffnung, dass wir nicht vergeblich arbeiten. Hinzu kommt die Tatsache, dass Rett eine Störung an einem einzelnen Gen ist, was ein weiterer großer Vorteil ist. Im Moment hat die Wissenschaft wirklich ein enormes Interesse an Rett.

MC: Sprechen wir über die Experimente, die Sie vorschlagen. Ihr Plan ist die Entwicklung eines Tests, der Mauszellen verwendet, die leuchten, wenn das inaktive MECP2-Gen aktiviert wird. Sie werden die Einrichtungen für Raster des Broad Instituts in Cambridge, MA, verwenden, die wirklich recht beeindruckend sind.

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Das Broad ist wirklich eine einmalige Einrichtung – ein Experiment der Ansätze für einen neuen Weg, an Wissenschaft heranzugehen. Es vereint eine eklektische Gruppe Wissenschaftler von seinen Partnerinstituten, darunter das MIT, Harvard und die angeschlossenen führenden Lehrkrankenhäuser (Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, and Massachusetts General Hospital). Die Kombination einiger führender Köpfe, völlig neuer technologischer Ressourcen und ausreichender finanzieller Mittel schaffen ein fruchtbares Arbeitsumfeld.

JL: Ja, das ist wahr.Wir sind ziemlich gespannt auf das Projekt und unsere Möglichkeit, die Ressourcen des Broad zu nutzen. Wir arbeiten mit Stuart Schreiber und Nicky Tolliday sowie anderen, die die Hochdurchsatzrastereinheit innerhalb der chemischen Biologie-Abteilung des Broad-Instituts betreiben. Sie verfügen über das Wissen und die notwendigen Robot-Systeme. Wir könnten diese Rasterung ohne das Broad gar nicht durchführen.

MC: Diese Woche veröffentlichte “Nature” eine interessante Arbeit, die eine Gruppe Krebsmedikamente, genannt Topoisomerase-Blocker, beschreibt. Diese Wirkstoffe haben die Fähigkeit, das stumme UBE3A-Gen beim Angelman-Syndrom zu aktivieren. Die Arbeit wurde von Ben Philpot und Bryan Roth geleitet, die nun eine Finanzierung vom RSRT erhalten, um einen ähnlichen Ansatz für MECP2 zu verfolgen. Diese Arbeit bietet einen bedeutsamen Nachweis, das diese Raster funktionieren können.

JL: Der Artikel ist spannend und viel versprechend. Ich glaube wirklich, dass unser Raster funktionieren wird.

MC: Dr. Lee, wir wünschen Ihnen das Beste, wenn Sie dieses Projekt angehen und freuen uns auf weitere Informationen über Ihren Fortschritt. Einen schönen Urlaub für Sie, Ihre Famile und Ihr Labor.

Unten finden Sie ein Kurzvideo, in dem Nicky Tolliday die Kapazität des Hochdurchsatzrasters am Broad erklärt

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http://www.broadinstitute.org/files/shared/dnatrium/scienceinaction/films/cs1.html

 

Die Suche nach neuen Therapieansätzen für das Rett-Syndrom schreitet weiter und intensiver voran

RETT SYNDROME RESEARCH TRUST WEBSITE
von Monica Coenraads
Viele von Ihnen wissen, dass ich mich aus persönlichen Gründen für die Rett-Forschung engagiere. Ich habe eine Tochter, die sehr an jedem in der Literatur beschriebenen Rett-Symptom leidet. Heute ist sie 15 Jahre alt, und jedes Jahr bedeutet neue Herausforderungen. In den letzten sechs Monaten hat sie ernsthafte Parkinson-Symptome entwickelt: starkes Zittern, verstärkte Steifheit sowie Schwierigkeiten, Bewegungen einzuleiten.
Trotz der gestiegenen Härtefälle bleibt mir nichts als optimistisch zu sein. Die Neuigkeiten aus der Forschergemeinschaft bleiben ermutigend, und bisher gab es nicht die geringste Menge an Daten, die meinen Optimismus gedämpft hätte. Wenn ich auf den aktuellen Stand der Forschung blicke, berührt mich eine Sache besonders: die Anzahl der möglichen Behandlungsansätze, die wir nebeneinander verfolgen. Von der Gentherapie über die Forschung an Modifikatorgenen bis hin zum Neueinsatz existierender Medikamente besteht sicherlich kein Mangel an Ideen darüber, wie man das Rett-Syndrom behandeln bzw. die Symptome mildern könnte. Diese einfache Gegebenheit richtet mich selbst an diesen düsteren “Rett-Tagen” wieder auf.

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(Bildtext: Der RSRT gewährt Dr. Huda Zoghbi Zuschüsse in Höhe von einer halben Millio USDso dass das Zoghbi-Labor inzwischen mit 817.000 USD gefördert wird.)

Der RSRT freut sich heute über die Ankündigung, dass wir unser Portfolio für Behandlungsmöglichkeiten mit einer weiteren Finanzierung von 515,054 USD für Huda Zoghbi und ihr Labor erweitern. Dr. Zoghbi muss wohl niemandem, der mit dem Rett-Syndrom vertraut ist, extra vorgestellt werden. Sie entdeckte 1999 die MECP2-Mutationen als Ursache des Rett-Syndroms und hat seitdem ständig zum Aufbau unseres heutigen Wissensstands zu der Störung, zu den Tiermodellen und dem Protein beigetragen. Mit anderen Worten: Ohne Dr. Zoghbi würde das Forschungsgebiet Rett heute anders aussehen.
Die neue Finanzierung mit dem Titel“Erforschung neuer Therapieansätze für das Rett-Syndrom” verfolgt drei separate Ziele, von denen jedes das Potenzial zur klinischen Relevanz hat.
Das erste Ziel testet eine pharmakologische Intervention, wogegen die beiden anderen auf eine Veränderung der Aktivität des neuronalen Netzwerks abzielen.
1) Medikamententests an Mausmodellen für Rett, um den cholinergen Weg zu verbreitern.
Dieser Neurotransmitter-Übertragungsweg ist entscheidend für das Lernen, das Gedächtnis und die Regulierung des autonomen Nervensystems. Medikamente zur einzelnen oder kombinierten Anwendung sind vorhanden. Sollten sich die Daten von den Mausmodellen als ermutigend herausstellen, könnten die Entdeckungen direkt in klinische Versuche übertragen werden.
2) Erforschung der Tiefenstimulation des Gehirns (deep brain stimulation, DBS) als neue Behandlungsstrategie.
DBS hat die Parkinsonbehandlung revolutioniert und wird nun ebenfalls zur Behandlung von Depressionen, OCD (obsessive zwanghafte Störung), Alzheimer und in letzter Zeit auch bei pädiatrischen Störungen wie Dystonie und Tourette eingesetzt. Die Verfügbarkeit von Mausmodellen für Rett gibt uns Gelegenheit, mögliche Vorteile dieses Vorgehens für Rett zu erforschen. Ermutigende Daten könnten wiederum schnell auf klinische Verfahren übertragen werden.
3) Ankurbeln der Mecp2-Grade in normalen Zellen.
Mädchen mit Rett haben ungefähr 50% normale Zellen und 50% Zellen, denen das MeCP2-Protein fehlt. Dr. Zoghbi wird erforschen, ob ein Ankurbeln der MeCP2-Grade in den Zellen, die schon eine normale Menge haben, die allgemeine Aktivität des neuronalen Netzwerk steigern kann, obwohl die verbleibenden 50% kein Protein haben. Wenn ein Ankurbeln der Grade normaler Zellen einige Symptome lindert, würde dies den Weg für breitere Bemühungen frei machen, um Ziele aufzuspüren, die MeCP2-Grade verändern können.

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(Bildtext: “Wegen der dringenden Notwendigkeit, diese furchtbare Störung in den Griff zu bekommen, arbeiten wir mit Hochdruck an diesen Projekten. Natürlich sind diese Experimente risikoreich und stellen eine Sondierung dar, doch wenn irgendwelche davon die Phänotypen des Leidens verändern können, bilden unsere Experimente eine Basis für neue Wege der Forschung und für mögliche neue Therapien.
Wir sind sehr dankbar, dass der RSRT zur Unterstützung der Erforschung neuer Strategien bereit ist, auch wenn diese risikoreich sind. Ohne diese Unterstützung wäre es quasi unmöglich, die Projekte voranzutreiben.”)

Bitte schließen Sie sich meinen Glückwünschen an Dr. Zoghbi für diese Finanzierung und meinen besten Wünschen für die Verfolgung dieser neuen Forschungswege an. Ich ergreife hiermit ebenfalls die Gelegenheit, ihr nochmals zu gratulieren, weil sie den prestigeträchtigen Gruber Neuroscience Prize 2011 erhalten hat. Dieser wurde auf dem Jahrestreffen der Gesellschaft für Neurowissenschaften im letzten Monat vergeben.

Eine neue Art, voran zu kommen

Es war ein kühler Tag Anfang des Frühlings, als sich eine ungewöhnliche Gruppe Menschen in einem geräumigen Büro an der Harvard Medical School traf – im Büro von Michael Greenberg, dem Vorsitzenden der Abteilung für Neurobiologie und einer der respektiertesten und profiliertesten Abteilungen für Neurobiologie auf der Welt. Bei Dr. Greenberg befanden sich Adrian Bird von der Universität Edinburgh und Gail Mandel, eine Howard Hughes-Stipendiatin und Medizinwissenschaftlerin an der Oregon Health & Sciences University. Jeder, der sich in irgendeiner Weise mit der Forschungsliteratur über Rett befasst hat, kennt diese Namen, und dennoch würde sich keiner dieser außerordentlichen Wissenschaftler als „Rett-Syndrom-Forscher“ bezeichnen. Die Fragen, die sie während ihrer Laufbahnen beschäftigt haben, kreisen um grundlegende Wissenschaftsphänomene wie DNA-Methylation, Genexpression und Hirnplastizität.

Jeder dieser Wissenschaftler gelangte auf einem anderen Weg zum Rett-Syndrom, doch ihre verbundenen Interessen werden nun einen ertragreichen Synergieeffekt schaffen, um das grundlegende Geheimnis von Rett zu lösen: Was ist die genaue Funktion von MeCP2 im Gehirn?

Der RSRT investiert die Rekordsumme von 1,8 Millionen USD in dreigliedrige kooperative Experimente, um den Weg zur Medikamentenentwicklung zu beschleunigen.

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Konsortium: Profs. Greenberg, Vogel-und Mandel

Dr. Greenberg rief mich irgendwann im letzten Jahr an und sagte: „Ich kommen mit einem abwegig erscheinenden Vorschlag zu Ihnen.“ Er gab zu, dass die Aufklärung der Rolle von MeCP2 die größte Herausforderung sei, an der er je gearbeitet hatte (ein bemerkenswerter Kommentar, wenn er von einem so anerkannten Wissenschaftler wie Dr. Greenberg kommt), und dass die Erfolgschancen umso größer seien, wenn er seine Ideen mit denen exzellenter Forscher zusammenbringen könne, die über ergänzendes Wissen verfügten. Er bat mich herauszufinden, ob es möglicherweise bei Dr. Bird und Dr. Mandel ein passendes Interesse gäbe. Das tat ich, und die Antwort war hoch erfreut und positiv. Gleichzeitigkeit war auf unserer Seite. Die RSRT-Mitglieder Anthony Schoener und seine Frau Kathy zeigten sich interessiert, ein Projekt mit hohem Einsatz zu finanzieren: Das MECP2-Konsortium war geboren.

Kürzlich traf ich die Forscher, um diese neuartige und nicht sehr traditionelle Zusammenarbeit zu besprechen.

Coenraads: Wie würden Sie drei das Ziel des Konsortiums beschreiben?

Bird: Das Ziel des Konsortiums ist, einen Entwicklungssprung bei unserem Verständnis der Funktion von MeCP2 im Zusammenhang mit dem Rett-Syndrom zu machen. Wir glauben, dass dies die Entwicklung von vernünftigen Behandlungswegen vorantreiben wird. Im Gegensatz zu vielen anderen Störungen im Spektrum von Autismus kennen wir hier die Wurzel des Problems sehr genau, aber in der Sprache der Moleküle zu erklären, warum die Abwesenheit eines funktionalen MeCP2 die speziellen Symptomkonstellationen bei Rett hervorruft, fordert uns immer noch. Wir haben bereits nützliche Information darüber, was MeCP2 in den Zellen tun könnte – wir wissen, dass es ein chromosombindendes Protein ist, das auf DNA-Methylation abzielt. Wir wissen auch, dass es sich chemisch verändert, wenn Nervenzellen aktiv sind, und wir wissen, dass andere Zelltypen im Hirn abseits der Nervenzellen auch MeCP2 brauchen, damit das Hirn normal funktioniert – aber es gibt unter den Wissenschaftlern keinen Konsens darüber, warum MeCP2 für eine ordentliche Hirnfunktion gebraucht wird. Unsere gemeinsame Ansicht ist, dass eine Lösung dieses schwierigen Problems die Zusammenarbeit von Laboren mit unterschiedlichen Fachgebieten erforderlich macht. Gail, Mike und ich haben eher verschiedene Blickwinkel auf die Biologie, was unserer Ausbildung und unserem jeweiligen Hintergrund geschuldet ist, aber offensichtlich ergänzen wir einander gut. Wir nehmen an, dass die nächsten Jahre Fortschritte für unser Verständnis von sowohl MeCP2 als auch dem Gehirn bringen werden. Das Timing fühlt sich gut an und es wird interessant zu sehen, was passiert.

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Exploring the mystery of Rett

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Mandel: Ziel des Konsortiums ist meiner Ansicht nach, unsere Köpfe zusammen zu bringen, um neue Ideen zu entwickeln und gegenseitig die Ideen und Versuche der anderen zu bewerten. Wir sollten auch bei Versuchen zusammenarbeiten, wo unser Fachwissen sich ergänzt. Ich sehe das ebenfalls als eine günstige Gelegenheit, unsere Nachwuchswissenschaftler an das Training in konsequenter translationaler Biologie heranzuführen.

Coenraads: Das ist ein wichtiger Aspekt, Dr. Mandel. Das Konsortium geht schließlich weit über Sie drei hinaus. Es erfordert die aktive Teilnahme aller Mitarbeiter Ihrer Labore, die sich regelmäßig miteinander austauschen werden.

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Konsortium mit Mitgliedern der Greenberg Lab

Greenberg: Ich schlage vor, dass “Geschwindigkeit” ebenfalls ein Teil der Gleichung sein sollte. Das Ziel des Konsortiums ist der schnelle Erwerb von Erkenntnissen bezüglich der molekularen und zellulären Basis des Rett-Syndroms durch kooperierende Anstrengungen.

Coenraads: Während der letzten 12 Jahre, die ich in Zusammenarbeit mit der Wissenschaftlergemeinschaft verbracht habe, wurde die Idee eines Konsortiums von Zeit zu Zeit diskutiert. Heute sehe ich, dass das Bedürfnis, zusammen zu arbeiten, von den Wissenschaftlern selbst kommen muss. Eine auf diese Weise entstehende, ehrliche Kooperation unterscheidet sich deutlich von einer oberflächlichen und nur so bezeichneten Zusammenarbeit. Gemeinsame Projekte können nicht von oben diktiert und mit Geld attraktiv gemacht werden. Wirklich bedeutsame Kooperation kommt von unten und speist sich aus gegenseitigem Respekt und Vertrauen sowie einer starken Überzeugung, dass das große Ganze wichtiger ist als die Summe seiner Teile.

Inwieweit unterscheidet sich die Arbeit im Konsortium von Ihrer bisherigen Arbeit?
Brauchte es irgendein Umdenken bezüglich Ihrer persönlichen Arbeitsweise?

Mandel: Nach einer langjährigen Zusammenarbeit mit meinem Mann, der ebenfalls Wissenschaftler ist, sind mir die Vorteile von Konsortien aus erster Hand deutlich geworden. Meine persönliche Arbeitsweise war schon immer offen für Zusammenarbeit, denke ich. Entsprechend arbeitet auch mein Laborteam wunderbar zusammen.

Bird: Wissenschaft ist normalerweise ein Wettbewerb. Diskretion ist das Mindeste, wenn nicht komplette Geheimhaltung, wenn man das Trauma vermeiden will, vor dem Ziel von anderen Labors geschlagen und durch deren schnellere Veröffentlichung überrundet zu werden. Diese ‚Den Letzten beißen die Hunde’-Kultur zwischen vielen Forschern hat ihre Vorteile insofern, als sie Entdeckungen beschleunigen kann, aber sie steht oft im Gegensatz zu den Bedürfnissen einer wohltätigen Organisation wie dem RSRT, die sich wünschen könnten, dass Wissenschaftler ihre Kräfte bündeln, um eilige, klinisch relevante Probleme zu lösen. Unser Konsortium will dies erreichen. Wir teilen unveröffentlichte Daten und Ressourcen. Wir telefonieren regelmäßig und treffen uns mehrmals im Jahr, um uns gegenseitig auf den neuesten Stand zu bringen. Das Konsortium steckt noch in den Anfängen, aber es hat bereits Auswirkungen auf die Forschung in unseren Laboren. Um ehrlich zu sein, finde ich es erfrischend, an einem Unternehmen teil zu haben, dass unsere persönlichen Ambitionen in den Dienst eines übergeordneten Zwecks stellt.

Greenberg: Das sehe ich genauso. Ich denke, dass wir schon einen Nutzen sehen, obwohl das Konsortium und seine Forschungsbemühungen erst seit ein paar Monaten bestehen. Die Geschwindigkeit des Fortschritts beim Verständnis des Rett-Syndroms ist bereits gestiegen. Meine Erwartung ist, dass wir durch die Zusammenarbeit mit den Laboren von Dr. Bird und Dr. Mandel in der Lage sein werden, die gegenwärtigen Hindernisse bei der Einsicht in die molekulare Basis der Störung zu überwinden. Ich denke auch, dass wir Schlüsselentdeckungen erwarten können, die in naher Zukunft zu neuen Ideen für die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung des Rett-Syndroms führen.

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Coenraads: Man sollte auch erwähnen, dass die wahrscheinlichen Entdeckungen des Konsortiums nicht nur in Bezug auf das Rett-Syndrom helfen werden, sondern auch in Bezug auf das MECP2-Duplikationssyndrom und alle Störungen, die durch Veränderungen am MECP2 hervorgerufen werden.

Der RSRT hat dem MECP2-Konsortium 1,8 Millionen USD übergeben. Die Schoeners haben 1 Million USD zu dem Unternehmen beigetragen. Es ist weit untertrieben zu behaupten, dass wir ohne ihre Hilfe so schnell in der Lage gewesen wären, das Konsortium ins Leben zu rufen. Ich danke ihnen für ihre Großzügigkeit, ihre Überzeugung und, offen gesagt, ihren Glauben an wissenschaftlichen Fortschritt. Ihnen dreien wünsche ich viel Erfolg. Ich freue mich auf unsere monatlichen Konsortiumstelefonate und persönliche Treffen, um unsere Leser weiterhin über ihre Fortschritte zu informieren.

Wir bringen Justice zu Rett

(Anm. d. Übers.: ‚Justice’, der Name der Wissenschaftlerin, von der hier die Rede ist, bedeutet im Englischen ebenfalls ‚Gerechtigkeit’; der Titel könnte auch als ‚Wir verschaffen Rett Gerechtigkeit’ gelesen werden)

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(Bildtext: Der RSRT vergibt weitere 300.000 USD an das Projekt zu Modifikatorgenen. Das bedeutet aktuell eine Förderung von 800.000 USD.)

Von Monica Coenraads
Letzte Woche stimmten die Vorsitzenden des RSRT dafür, Monica Justice vom Baylor College of Medicine weiter zu unterstützen. Dr. Justice ist Mausgenetikerin (ja, diese Leute gibt es tatsächlich) und leitet eins der gegenwärtig einzigartigsten Projekte innerhalb der Rett-Forschung. Für mehr Information darüber lesen Sie bitte das September 2009 Bloginterview mit Dr. Justice.
Dieses Projekt ist ein Mammutunternehmen – eines jener Art, die eine gewisse Furchtlosigkeit auf Seiten des Forschers (und des Förderers) erfordert. Das Risiko ist hoch, entspricht aber im Verhältnis der potenziellen Belohnung.
Mich selbst verbindet eine bestimmte Neigung mit diesem besonderen Projekt, weil ich beim ersten Vorschlag der Idee anwesend war. Zu der Zeit war ich Leiterin für Forschung bei der Rett Syndrome Research Foundation (RSRF, Gesellschaft zur Förderung der Rett-Syndrom-Forschung) und organisierte die jährlichen Konferenzen zum Rett-Syndrom, die jeweils an drei Tagen Ende Juni stattfanden. Bei dem Treffen 2006 bettelte ich zwei Dutzend der brillantesten und kreativsten Wissenschaftler an, mit mir ein frühmorgendliches „Treffen vor dem Treffen“, abzuhalten. Die Veranstaltung hieß „Wissenslückenzusammenkunft“. Ich stellte folgende Aufgabe: Entwickeln Sie eine mit Prioritäten versehene Liste von Experimenten mit großer Wirkung, die gegenwärtig niemand durchführt und die wahrscheinlich keine Unterstützung bei traditionellen Förderern finden werden. Nach einer zweistündigen Diskussion lieferte die Gruppe ihren Spitzenkandidaten: eine Rasterung nach Modifikatoren, um Gene aufzufinden, die die Auswirkungen einer MECP2 –Mutation unterdrücken.
Meine nächste Aufgabe war, die bestmögliche Person für die Durchführung der Rasterung aufzufinden und zur Zustimmung zu überreden. Ein paar Monate später organisierte ich einen Rett-Workshop bei einer “Konferenz zur Mausgenetik“ (ja, auch sowas haben sie) in Charleston, SC, wo eine Reihe Kandidaten auftauchten.
Fazit: Ich umwarb Dr. Justice und sie stimmte dem Projekt enthusiastisch zu.
Fünf Jahre später freue ich mich, dass das Projekt gedeiht und eine Fülle an Information hervorbringt. So habe ich Dr. Justice kürzlich getroffen, um den Fortschritt des Projekts zu besprechen.

MC: Dr. Justice, danke, dass Sie Ihre Zeit fern der Arbeit mit mir verbringen, um unsere Leser über Ihr faszinierendes Projekt ins Bild zu setzen. Bitte erzählen Sie uns, wie es läuft.

MJ: Mit Vergnügen. Zu Beginn würde ich gern sagen, dass dieses Projekt niemals von den NIH [Anmerkung: National Institutes of Health, Gesundheitsbehörde der USA] gefördert worden wäre. Ebenso wenig hätte ich es Ihrer Organisation vorgeschlagen, wenn Sie nicht an mich herangetreten wären. Ich wusste nur wenig über das Rett-Syndrom, als ich mit diesem Projekt begonnen habe.

MC: Erzählen Sie uns ein bisschen über Modifikatoren. Denken Sie, dass sie für jede Krankheit vorhanden sind?

MJ: Ich denke, dass die meisten Krankheiten von Mutationen beeinflusst werden können, aber ich glaube nicht, dass jede Krankheit notwendigerweise Modifikatoren hat.

MC: Wissen Sie, wie viele Screens wie Ihrer im Moment durchgeführt werden?

MJ: Ich weiß nur von ein paar bei Mäusen.

MC: Gibt es Screens, die zu Modifikatoren geführt haben und auf ein Medikament für eine spezielle Krankheit schließen lassen?

MJ: Das ist eine gute Frage. Ich kenne keine. Das Ziel der meisten Modifikatorenraster ist nicht die Auffindung eines Medikaments, sondern eher das Verständnis eines Stoffwechselwegs in Verbindung mit der Entwicklung oder eines biochemischen Wegs. Mit unserem Screen lernen wir meiner Ansicht nach eine Menge über die Biologie des Stoffwechselwegs, unsere Hoffnung ist aber, einen Weg zu finden, der zu Medikamenten führen kann.

MC: Wie sieht es mit dem Fortschritt und den Aufs und Abs des Projekts aus?

MJ: Zu Beginn des Projekts stießen wir auf mehrere Probleme. Wir hatten beispielsweise keine Ahnung, dass die Weibchen mit mutiertem Mecp2 so wenig Nachwuchs bekommen. Wir haben alles ausprobiert, um ihre Fruchtbarkeit anzukurbeln, weil wir für den Screen eine Menge Mäuse brauchten, aber nichts hat funktioniert. Wir blieben trotzdem dran, mit einfacher Mauszucht, und konnten so schließlich das Tempo erhöhen. Am Anfang hatten wir ein paar Kommunikationsprobleme im Labor. Ich weiß nicht, ob wir so viele Modifikatoren erwartet hatten, wie wir fanden. Doch dann haben wir ein System entwickelt und das hat gut funktioniert, sodass die Dinge besser abliefen. Mir ist auch recht früh klar geworden, dass ich sehr aktiv an diesem Projekt teilnehmen musste.
Als wir die Modifikatorenlinien isolierten, haben wir bemerkt, dass jede anders war: Das bedeutet, keine unterdrückte die Krankheit komplett, aber bei jeder Modifikatorenlinie sah es so aus, als unterdrückte sie eine Untergruppe der Rett-Symptome. Auch erlaubte jede Linie den Mäusen ein längeres Leben, bessere Körperfunktionen und mehr Gesundheit. Einige von ihnen entwickelten jedoch andere Symptome, wie etwa Entzündungen oder Infektionsanfälligkeiten, was ihr Leben wieder verkürzen konnte. Entsprechend arbeiteten wir mit unseren Veterinären, die uns bei der Entscheidung, wie man diese Mäuse behandeln könnte, unterstützten. Wir haben beispielsweise herausgefunden, dass eine Behandlung mit Antibiotika außerordentlich gut funktionierte.

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Dann waren da diese unvorhersagbaren Pannen am Anfang, aber jetzt läuft alles leichter. Wir haben ein paar Modifikatorenlinien isoliert. Der Screen pausiert im Moment, weil wir auf das Verständnis dieser fünf Modifikatorenlinien konzentriert sind. Bis jetzt haben wir drei Unterdrückergene identifiziert, und es gibt Kandidaten für die anderen zwei. Nach unserem Gefühl haben sowohl der Screen als auch die Genidentifikation sehr gut funktioniert. Jeder der Modifikatoren hat einen anderen Phänotyp und zielt so auf andere Symptome. Wir sehen auch, dass jeder Modifikatorenort ein anderes Gen betrifft. Zum Beispiel verzögert der Unterdrücker in der Linie, die wir “Romeo” nennen, den Beginn von Rett-ähnlichen Symptomen, und die Mäuse haben keine Entzündungsläsionen. Aber manchmal sterben die Mäuse an den Symptomen. Deshalb liegt der Beginn neurologischer Symptome später in ihrem Leben, was die Lebensspanne verlängert. Eine andere Linie, “Henry”, entwickelt kaum Rett-ähnliche Symptome und lebt fast ein komplett langes Leben mit nur wenigen Entzündungsläsionen der Haut in einer späten Phase des Lebens. Wieder eine andere Linie, “Cletus”, überwindet einige neurologische Symptome und die Mäuse leben entsprechend länger, aber diese langlebigen Mäuse haben schwere Entzündungsläsionen, auch schon früh in ihrem Leben. Denken Sie daran, dass jede dieser Linien das Mecp2 (Bird) Nullallel in sich trägt, zusammen mit einer zweiten Mutation, die seine Symptome mildert.
MC: Man kann statistisch berechnen, wie viele Mäuse Sie benötigen, um das gesamte Genom durchzuarbeiten, mit anderen Worten: Um sicherzustellen, dass Sie eine Mutation an jedem Gen haben. Welchen Prozentsatz des Genoms hat Ihr Screen bisher erreicht?

MJ: Wir haben zwischen zehn und zwanzig Prozent des Wegs zurückgelegt.

MC: Dann ist es noch ein weiter Weg.

MJ: Auf der Basis unserer bisherigen Arbeit könnten wir weitere 25 Modifikatoren finden.

MC: Die ideale Situation ist, dass die Unterdrücker, die Sie in den Stoffwechselbahnen finden, irgendwie bekannt sind, und dass es idealerweise bereits damit assoziierte Medikamente gibt. Sie müssen aber auch herausfinden, wie der Unterdrücker die krankheitsfördernden Auswirkungen einer MeCP2-Mutation verhindert.

MJ: Ja, es gibt noch einige Schritte nach der Auffindung eines Modifikatorengens, die wir nehmen müssen, um zu verstehen, was da passiert.

MC: Eins der überraschenden Dinge, die bei Ihren Screens bereits herausgekommen sind, ist die bloße Tatsache, dass MeCP2 so viele Modifikatoren hat. Was glauben Sie ist der Grund dafür?

MJ: Meine Annahme ist, dass das biologische System bei Rett sich eher am Rande befindet und nicht so schädlich ist, dass es beispielsweise direkt zum Tod führt. Es ist ganz einfach, die Skala in Richtung ein bisschen besser zu verschieben —– oder ein bisschen schlechter. Mein Gefühl nach den Screens ist, dass MeCP2 diese Situation in den Zellen herstellt, dass sie bestimmt sind, ziemlich einfach in die eine oder die andere Richtung zu gehen.

MC: Ihre Annahme legt nahe, dass es viele Dinge geben könnte, die Rett-Symptome lindern.

MJ: Das mit Sicherheit. Vielleicht bringt auch eine Kombination daraus bemerkenswerte Fortschritte.

MC: Was ist Ihr Zeitrahmen für die Wiederaufnahme des Screens?

MJ: Ich bin normalerweise optimistisch, was Zeit betrifft. Meine Hoffnung wäre, dass wir den Screen innerhalb eines Jahres wieder aufnehmen können.

MC: Was mir an dem Screen besonders gefällt, ist seine Unvoreingenommenheit. Vorbedenken und beliebte Annahmen spielen hier keine Rolle. Das Tier sagt Ihnen, was wichtig ist, und Sie folgen einfach den Ergebnissen der Daten. Ich finde das sehr beruhigend.

MJ: Das sehe ich auch so. Wir waren oft komplett überrascht. Doch dann, nachdem wir mehr Daten hatten, machte die Art der Unterdrückung absolut Sinn. Wir lernen schon eine Menge von diesen Tieren.

MC: Ich mache noch eine letzte Anmerkung für unsere Leser. In den letzten 12 Jahren habe ich die Erstansicht bei weit über Tausend Finanzierungsbewerbungen aus der Forschung übernommen. Entsprechend habe ich einen guten Teil der Kommentare nach Sichtung gelesen. Normalerweise sind die Kommentatoren eine konservative Truppe. Selbst wenn ein Projekt sie enthusiastisch stimmt, bleiben sie vorsichtig. Dann stieß Ihr letzter Vorschlag jedoch auf Kommentare wie „Wow”. Das ist wirklich ungewöhnlich und ein Tribut an Ihre Kreativität, Risikobereitschaft und Ausdauer. Ich bin begeistert, dass der RSRT Ihr Partner sein kann und hoffe, dass wir zusammen einige dieser so sehr gebrauchten Behandlungsmöglichkeiten zu den Kindern und Erwachsenen bringen können, die so sehr darauf warten.

Physiologen entwickeln Grundlagen für Therapie einer angeborenen Entwicklungsstörung des Gehirns

In Deutschland kommt jedes Jahr eines von 10.000 Mädchen mit einem Gendefekt zur Welt, der das so genannte Rett-Syndrom auslöst. Diese schwere Erberkrankung führt dazu, dass die Mädchen sich nach der Geburt zunächst normal entwickeln. Zwischen dem 6. und dem 18. Lebensmonat aber stoppt das Wachstum der Nervenzellen und ein langsamer Abbauprozess beginnt. Physiologen der Saar-Uni waren an Experimenten, deren Ergebnisse zu einer Therapie von Rett-Patientinnen führen sollen, beteiligt. Die Studie wird in der aktuellen Ausgabe von Nature online vorgestellt.

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