RSRT KOOPERIERT MIT PROQR, UM RNA-EDITING IN DIE KLINIKEN ZU BRINGEN
Seit 14 Jahren finanziert der Rett Syndrome Research Trust (RSRT) modernste genomische Ansätze zur Behandlung des Rett-Syndroms. Einer dieser Ansätze ist das RNA-Editing. Durch eine neue Zusammenarbeit zwischen dem RSRT und dem Biotechnologieunternehmen ProQR Therapeutics soll nun das RNA-Editing in die Klinik gebracht werden.
Das Rett-Syndrom wird durch Mutationen in MECP2 verursacht, einem Gen, das ein Protein kodiert, welches für die Gehirnfunktion benötigt wird. In unseren Zellen ist die DNA die Hauptkopie der zellulären Anweisungen. Um auf der Grundlage der DNA-Sequenz Proteine herzustellen, kopiert eine Zelle eine Gensequenz von der DNA in ein verwandtes genetisches Material, die Boten-RNA (mRNA). Die proteinbildenden Maschinen verwenden die mRNA als Anleitung zur Herstellung eines bestimmten Proteins. Wenn es Mutationen in der DNA-Sequenz gibt, werden diese auf die mRNA-Sequenz übertragen.
Unsere Zellen verfügen auch über natürliche Proteine, die als ADAR (Adenosine Deaminases Acting on RNA) bekannt sind und die Sequenz der mRNA bearbeiten können. Beim RNA-Editing machen sich die Forscher diese natürlich vorkommenden ADAR-Proteine zunutze, um spezifische Änderungen an der mRNA vorzunehmen. Dadurch kann das Editing auf der mRNA-Ebene und nicht auf der DNA-Ebene erfolgen. Da das ADAR-Editing der MECP2-mRNA auf die zugrunde liegende genetische Mutation abzielt, die das Rett-Syndrom verursacht, bietet es einen Weg zur Wiederherstellung der normalen Zellfunktion ohne Veränderung der DNA
Pete Beal von der UC Davis erforscht seit über 25 Jahren die RNA-Biochemie und ADAR. Seit 2018 finanziert der RSRT Beal bei der Suche nach Möglichkeiten, ADAR zur Korrektur von Mutationen, die das Rett-Syndrom verursachen, einzusetzen.
„Seit mehreren Jahren nutzt mein Labor eine Kombination aus strukturgeleitetem Design und Screening, um Strategien zu finden, die ADAR auf häufige Rett-Mutationen ausrichten und effizient arbeiten lassen“, sagt Beal. „Jetzt müssen wir die Informationen, die wir in unserem wissenschaftlichen Labor gewonnen haben, nutzen, um von diesen grundlagenwissenschaftlichen Entdeckungen zur Entwicklung eines Therapieverfahrens überzugehen.“
Beal beschloss, dass es an der Zeit war, die RNA-Editierungsarbeit von RSRT und das Fachwissen von ProQR bei der Umsetzung von Grundlagenforschung in Arzneimittel zusammenzubringen.
„Wir arbeiten seit langem mit Pete zusammen, um das ADAR-System zu verstehen, das der Technologie zugrunde liegt, die wir bei ProQR einsetzen. Es war ein natürlicher Schritt, gemeinsam am Rett-Syndrom zu arbeiten“, sagt ProQR-Mitbegründer und CSO Gerard Platenburg. „Pete bringt das akademische Wissen und wir das Wissen über die klinische Entwicklung mit. Das ist wirklich komplementär.“
„ProQR ist ein idealer Partner für RSRT“, sagt Robert Deans, CTO und Leiter der Forschung bei RSRT. „Sie verfügen über das Fachwissen im Bereich der Translation und teilen unsere Werte. Pete war eine große Hilfe für uns, Menschen zu finden, mit denen wir so harmonisch zusammenarbeiten können.“
Beals Labor und ProQR arbeiten gemeinsam an der Optimierung eines therapeutischen Moleküls, das ADAR an der Stelle einer häufigen Rett-Mutation rekrutiert. ProQR wird sich darauf konzentrieren, Kandidatenmoleküle in Mäusen mit einer menschlichen Version von MECP2, einer vom RSRT geschaffenen Forschungsressource, zu evaluieren. Das Ziel von ProQR: effizientes Editing und die Wiederherstellung des Niveaus von gesundem MECP2.
„Eines der wichtigsten Dinge bei der Entwicklung von Arzneimitteln ist es, über Modelle zu verfügen, die eine translationale Plattform für die wissenschaftliche Idee bieten können. Die Arbeit, die das RSRT bei der Entwicklung von Zelllinien und Tiermodellen geleistet hat, ist unglaublich wertvoll für den Übergang zu klinischen Studien“, sagt Platenburg. „Das gibt uns einen guten Start.“
Sobald ein Zielmolekül verfeinert ist, beabsichtigt ProQR, es in eine klinische Studie zu überführen. Die Forscher sind optimistisch, dass sich das RNA-Editing als ein nützlicher Ansatz zur Behandlung des Rett-Syndroms erweisen wird.
„Beim Rett-Syndrom ist die Dosierung von MECP2 entscheidend. Mit RNA-Editing nutzen wir das natürliche Regulierungssystem der Zelle, um das genaue Expressionsniveau zu erreichen“, sagt Platenburg.
Beal ist begeistert von den Vorteilen des RNA-Editierens.
„Beim RNA-Editing wird ein Enzym verwendet, das bereits in unseren Zellen vorhanden ist“, sagt Beal. „Wir müssen uns also keine Gedanken darüber machen, wie wir das Protein in die Zellen bekommen oder wie wir möglicherweise eine Immunreaktion auslösen, wie es bei anderen Editierverfahren der Fall ist. Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass man RNA-editierende Therapeutika durch eine Injektion in das Gehirn oder die Wirbelsäule in das zentrale Nervensystem bringen kann, ohne auf Viren, Lipid-Nanopartikel oder andere komplexe Verabreichungssysteme angewiesen zu sein. Dies ist eine wirklich aufregende Zeit für den Bereich des RNA-Editings“.
Neben der Finanzierung der Zusammenarbeit beim RNA-Editing investiert die RSRT auch weiterhin in andere genomische Ansätze für das Rett-Syndrom, einschließlich Gentherapie und Genome Editing.
„Bei RSRT verfolgen wir den Ansatz, alle Blumen blühen zu lassen“, sagt Deans. „Wir versuchen, mehrere Ansätze gleichzeitig und parallel voranzutreiben. Durch den Vergleich von Daten aus verschiedenen Behandlungsansätzen gewinnen wir eine Menge Wissen und lernen voneinander. Letztendlich sind wir den Rett-Patienten und ihren Familien verpflichtet, nicht einer bestimmten Technologie.“