Das Rett-Syndrom wird durch Mutationen im Gen MECP2 verursacht, das für ein Protein steht, das für die Gehirnfunktion entscheidend ist. Der Rett Syndrome Research Trust (RSRT) finanziert mehrere innovative Ansätze, die auf die genetische Ursache des Rett-Syndroms abzielen. Einer der vielversprechendsten ist das RNA-Editing: die Veränderung der RNA, um eine gesunde Version des MECP2-Proteins zu erzeugen.
In unseren Zellen ist die DNA so etwas wie die Hauptkopie der zellulären Anweisungen, die in einem speziellen, sicheren Raum, dem Zellkern, aufbewahrt wird. Um auf der Grundlage der DNA-Sequenz Proteine herzustellen, kopiert eine Zelle eine Gensequenz in ein verwandtes genetisches Material, die Boten-RNA (mRNA). Die proteinbildende Maschinerie der Zelle außerhalb des Zellkerns verwendet die mRNA als „Rezept“ für die Herstellung eines Proteins. Pete Beal von der UC Davis leitet eine der Forschungsarbeiten des RSRT zur Bearbeitung der mRNA, um Mutationen zu korrigieren, die das Rett-Syndrom verursachen, indem er sich das natürliche mRNA-Bearbeitungsprotein unserer Zelle, ADAR (Adenosine Deaminases Acting on RNA), zunutze macht
„Ein Hauptvorteil des RNA-Editings gegenüber den Arten des Genom-Editings, von denen wir oft hören, besteht darin, dass das Editing-Enzym eigentlich ein menschliches Protein ist, das bereits in unseren Zellen existiert. Wir müssen uns also keine Gedanken darüber machen, wie wir das Protein in die Zellen bekommen oder wie wir eine Immunreaktion auslösen, wie es beim DNA-Editing der Fall ist“, sagt Beal. Ein weiterer Vorteil des mRNA-Editings gegenüber dem herkömmlichen CRISPR-basierten DNA-Editing ist, dass es reversibel ist. Wenn die Behandlung nicht anschlägt oder schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, kann sie wie jedes andere Medikament einfach abgesetzt werden.
Beal, ein Biochemiker mit Fachkenntnissen auf dem Gebiet der RNA und der Proteine, die mit RNA interagieren, baut auf seinen früheren Arbeiten zur ADAR-basierten Editierung von MECP2 auf. Mit einer von den Forschern bereitgestellten Leit-RNA wird ADAR angewiesen, eine mRNA-Sequenz an einer bestimmten Stelle zu verändern. Im Rahmen seiner ersten Finanzierung durch den RSRT im Jahr 2018 untersuchte Beal zwei Ansätze zur Schaffung von Leit-RNAs, die Rett-Mutationen verändern könnten. Der erste war ein neuartiges Hochdurchsatz-Screening-System, um RNA-Leitstrukturen zu finden, die funktionieren könnten. Der zweite Ansatz, der gleichzeitig verfolgt wurde, war ein rationaler Design-Ansatz, bei dem Kenntnisse über die Struktur des Proteins und die Protein-RNA-Interaktion genutzt wurden, um Leit-RNAs zu entwerfen. Beide Ansätze haben vielversprechende Ergebnisse erbracht.
„Ich begann mit der Arbeit an diesem Projekt, als Gail Mandel von der Oregon Health and Science University auf mich zukam“, sagt Beal. „Sie wurde bereits vom RSRT finanziert und wollte mit jemandem zusammenarbeiten, der über biochemisches Fachwissen über RNA und RNA-editierende Proteine verfügt. Rett ist eine schwerwiegende Krankheit, von der vor allem Mädchen betroffen sind, und ehrlich gesagt habe ich zwei Mädchen. Das hat mich wirklich aufhorchen lassen.“
Da die ADAR-Editierung der MECP2-mRNA auf die zugrunde liegenden genetischen Defekte abzielt, die Rett verursachen, bietet sie einen Weg zur Wiederherstellung der normalen Zellfunktion, ohne die DNA zu verändern.
„Es gibt Hinweise darauf, dass die Patienten wirklich profitieren würden, wenn die Mutation repariert wird und man wieder ein funktionierendes MECP2-Protein in voller Länge erhält. Es war einfach klar, dass wir uns damit befassen mussten“, sagt Beal
Beal ist auch durch seine Verbindung zu Monica Coenraads, der Gründerin und Geschäftsführerin von RSRT, motiviert.
„Monica hat mich auch beeinflusst“, sagt er. „Sie ist so inspirierend als Mutter eines Patienten, die es auf sich genommen hat, auf dem neuesten Stand der Wissenschaft zu sein und sich weiter dafür einzusetzen, anderen zu helfen.
RSRT finanziert Beal, um seinen Erfolg in früheren Phasen des Projekts auf die nächste Stufe zu bringen und sich auf Experimente zu konzentrieren, die entscheidend sind, um eine RNA-editierende Behandlung für Rett näher an die Praxis zu bringen. In der nächsten Phase des Projekts wird ADAR eingesetzt, um Zellen von Mäusen mit MECP2-Mutationen in Zusammenarbeit mit dem Mandel-Labor im Rahmen des RNA-Editing-Konsortiums der RSRT zu bearbeiten.
Andere Mitglieder des RSRT-Konsortiums für RNA-Editierung haben Mäuse entwickelt, die eine menschliche Version des mutierten MECP2 haben“, sagt Beal. „Das wird sehr nützlich sein, um die Leit-RNAs für den therapeutischen Einsatz bei Patienten zu optimieren.“
Die Ergebnisse der fortgeschrittenen Phasen des Projekts bergen ein enormes Potenzial für die Entwicklung von Therapien zur Heilung des Rett-Syndroms und sind ein wichtiger Schritt in unserer Mission, wissenschaftliche Fortschritte zu beschleunigen, die uns einer Heilung näher bringen.
Dem RNA-Editing-Konsortium gehören neben Beal und Mandel auch Wissenschaftler des MIT und der University of Massachusetts Medical School an. Shape Therapeutics, Wave Therapeutics und Vico Therapeutics konzentrieren sich ebenfalls darauf, RNA-Editing für das Rett-Syndrom nutzbar zu machen. Erfahren Sie hier mehr über RNA-Editing für Rett.